Stworzono pierwszy ludzki minimózg z funkcjonalną barierą krew-mózg

Nowe badania przeprowadzone przez zespół kierowany przez ekspertów z Cincinnati Children's stworzyły pierwszy na świecie mini-ludzki mózg z w pełni funkcjonalną barierą krew-mózg (BBB).

Ten znaczący przełom, opublikowany w czasopiśmie Cell Stem Cell, może przyspieszyć zrozumienie i ulepszyć metody leczenia szerokiego zakresu chorób mózgu, w tym udaru, chorób naczyń mózgowych, rak mózgu, choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, choroba Parkinsona i inne schorzenia neurodegeneracyjne.

„Brak autentycznego ludzkiego modelu BBB stanowi główną przeszkodę w badaniach chorób neurologicznych” – powiedział główny autor badania, dr Ziyuan Guo.

„Nasz przełom polega na wygenerowaniu ludzkich organoidów BBB z ludzkich pluripotencjalnych komórek macierzystych, naśladując rozwój nerwowo-naczyniowy człowieka, aby stworzyć dokładne odwzorowanie bariery we rosnącej, funkcjonującej tkance mózgowej. Jest to ważny postęp, ponieważ modele zwierzęce, których obecnie używamy, nie odzwierciedlają dokładnie rozwoju mózgu człowieka i funkcjonalności BBB.”

Co to jest bariera krew-mózg?

W przeciwieństwie do reszty naszego ciała, naczynia krwionośne w mózgu mają dodatkową warstwę ciasno upakowanych komórek, które znacznie ograniczają wielkość cząsteczek, które mogą przedostać się z krwiobiegu do centralnego układu nerwowego (OUN).

Prawidłowo działająca bariera wspiera zdrowie mózgu, zapobiegając przedostawaniu się szkodliwych substancji, jednocześnie umożliwiając dotarcie do mózgu niezbędnych składników odżywczych. Jednak ta sama bariera uniemożliwia również dotarcie do mózgu wielu potencjalnie korzystnych leków. Ponadto kilka zaburzeń neurologicznych powstaje lub ulega pogorszeniu, gdy BBB nie tworzy się prawidłowo lub zaczyna się rozpadać.

Znaczące różnice między mózgami ludzi i zwierząt oznaczają, że wiele obiecujących nowych leków opracowanych na modelach zwierzęcych później nie działa zgodnie z oczekiwaniami w badaniach na ludziach.

„Teraz, dzięki bioinżynierii komórek macierzystych, opracowaliśmy innowacyjną platformę opartą na ludzkich komórkach macierzystych, która pozwala nam badać złożone mechanizmy rządzące funkcją i dysfunkcją BBB. Daje to niespotykane dotąd możliwości odkrywania nowych leków i interwencji terapeutycznych, „ mówi Guo.

Pokonanie długotrwałego problemu

Zespoły badawcze na całym świecie ścigają się, aby opracować organoidy mózgowe — maleńkie, rosnące struktury 3D, które naśladują wczesne etapy powstawania mózgu. W przeciwieństwie do komórek hodowanych w płaskim naczyniu laboratoryjnym, komórki organoidów są ze sobą połączone. Samoorganizują się w kuliste kształty i „komunikują się” ze sobą, tak jak robią to komórki ludzkie podczas rozwoju embrionalnego.

Cincinnati Children's jest liderem w rozwoju innych typów organoidów, w tym pierwszych na świecie funkcjonalnych organoidów jelitowych, żołądkowych i przełykowych. Jednak do tej pory żadnemu ośrodkowi badawczemu nie udało się stworzyć organoidu mózgowego zawierającego specjalną warstwę barierową znajdującą się w naczyniach krwionośnych ludzkiego mózgu.

Nazywamy je nowymi modelami „assembloidami BBB”

Zespół badawczy nazwał swój nowy model „assembloidami BBB”. Ich nazwa odzwierciedla osiągnięcie, które umożliwiło ten przełom. Te asembloidy łączą dwa różne typy organoidów: organoidy mózgowe, które replikują ludzką tkankę mózgową, i organoidy naczyń krwionośnych, które naśladują struktury naczyniowe.

Proces łączenia rozpoczął się od organoidów mózgowych o średnicy 3-4 milimetrów i organoidów naczyń krwionośnych o średnicy około 1 milimetra. W ciągu około miesiąca te oddzielne struktury połączyły się w pojedynczą kulę o średnicy nieco ponad 4 milimetrów (około 1/8 cala, czyli mniej więcej wielkości ziarna sezamu).

Opis zdjęcia: Proces łączenia dwóch typów organoidów w celu utworzenia organoidu ludzkiego mózgu zawierającego barierę krew-mózg. Źródło: Dzieci z Cincinnati i komórki macierzyste.

Te zintegrowane organoidy odzwierciedlają wiele złożonych interakcji nerwowo-naczyniowych obserwowanych w ludzkim mózgu, ale nie są kompletnymi modelami mózgu. Na przykład tkanka nie zawiera komórek odpornościowych i nie ma połączeń z resztą układu nerwowego organizmu.

Zespoły badawcze Cincinnati Children's poczyniły inne postępy w łączeniu i układaniu warstw organoidów z różnych typów komórek w celu stworzenia bardziej złożonych „organoidów nowej generacji”. Postępy te pomogły w rozpoczęciu nowych prac nad tworzeniem organoidów mózgowych.

Należy zauważyć, że assembloidy BBB można hodować przy użyciu neurotypowych ludzkich komórek macierzystych lub komórek macierzystych od osób z pewnymi chorobami mózgu, co odzwierciedla warianty genów i inne stany, które mogą prowadzić do dysfunkcji bariery krew-mózg.

p>

Wstępny dowód koncepcji

Aby zademonstrować potencjalną użyteczność nowych assembloidów, zespół badawczy wykorzystał linię komórek macierzystych pochodzących od pacjentów do stworzenia assembloidów, które dokładnie odzwierciedlały kluczowe cechy rzadkiej choroby mózgu zwanej malformacją jamistą mózgu.

To zaburzenie genetyczne, charakteryzujące się zaburzeniem integralności bariery krew-mózg, powoduje powstawanie skupisk nieprawidłowych naczyń krwionośnych w mózgu, które często wyglądem przypominają maliny. Zaburzenie znacznie zwiększa ryzyko udaru mózgu.

„Nasz model dokładnie odtworzył fenotyp choroby, zapewniając nowy wgląd w molekularną i komórkową patologię chorób naczyń mózgowych” – mówi Guo.

Potencjalne zastosowania

Współautorzy widzą wiele potencjalnych zastosowań asembloidów BBB:

• Spersonalizowane badanie przesiewowe leków: assembloidy BBB pochodzące od pacjentów mogą służyć jako awatary w celu dostosowania terapii do pacjentów w oparciu o ich unikalne profile genetyczne i molekularne.
• Modelowanie chorób: w przypadku wielu zaburzeń nerwowo-naczyniowych, w tym chorób rzadkich i złożonych genetycznie, brakuje dobrych systemów modelowych do badań. Sukces w tworzeniu zespołów BBB może przyspieszyć rozwój modeli ludzkiej tkanki mózgowej dla większej liczby schorzeń.
• Wysokoprzepustowe odkrywanie leków: zwiększenie produkcji Assemblyloid może pozwolić na dokładniejszą i szybszą analizę tego, czy potencjalne leki mózgowe mogą skutecznie przenikać przez BBB.
• Badanie toksyn środowiskowych: często oparte na systemach modeli zwierzęcych, asembloidy BBB mogą pomóc w ocenie toksycznego działania substancji zanieczyszczających środowisko, farmaceutyków i innych związków chemicznych.
• Rozwój immunoterapii: badając rolę BBB w chorobach neurozapalnych i neurodegeneracyjnych, nowe asemblery mogą wspierać dostarczanie terapii immunologicznych do mózgu.
• Bioinżynieria i badania nad biomateriałami: inżynierowie biomedyczni i naukowcy zajmujący się materiałami mogą wykorzystać model laboratoryjny BBB do testowania nowych biomateriałów, nośników dostarczania leków i strategii inżynierii tkankowej.

„Ogólnie rzecz biorąc, asembloidy BBB reprezentują rewolucyjną technologię o szerokich implikacjach dla neuronauki, odkrywania leków i medycyny spersonalizowanej” – mówi Guo.