Wyjaśniono mechanizm przemiany „dobrych” lipoprotein w „złe”
Ostatnia recenzja: 16.10.2021
Cała zawartość iLive jest sprawdzana medycznie lub sprawdzana pod względem faktycznym, aby zapewnić jak największą dokładność faktyczną.
Mamy ścisłe wytyczne dotyczące pozyskiwania i tylko linki do renomowanych serwisów medialnych, akademickich instytucji badawczych i, o ile to możliwe, recenzowanych badań medycznych. Zauważ, że liczby w nawiasach ([1], [2] itd.) Są linkami do tych badań, które można kliknąć.
Jeśli uważasz, że któraś z naszych treści jest niedokładna, nieaktualna lub w inny sposób wątpliwa, wybierz ją i naciśnij Ctrl + Enter.
Amerykańscy naukowcy z Narodowego Laboratorium Lawrence Berkeley w końcu odkrył, jak białko - transporter estry cholesterolu (CETP) zapewnia transfer cholesterolu „dobrego” high-density lipoprotein cholesterol (HDL ) do „złego” lipoprotein o małej gęstości (LDL). Otwiera to nowe możliwości projektowania bezpieczniejszych i bardziej skutecznych inhibitorów CETP nowej generacji, które mogą zapobiegać rozwojowi chorób sercowo-naczyniowych.
(1) CETP penetruje HDL. (2) Tworzenie się porów na obu końcach CETP. (3) Pory łączą się z wnęką w CETP, tworząc kanał do transferu cholesterolu (4), co prowadzi do zmniejszenia wielkości HDL. (Ilustracja Gang Ren / Berkeley Lab.)
Kieruje zespołem badawczym, który jako pierwszy zarejestrował strukturalną reprezentację interakcji CETP z HDL i LDL, Gan Ren, ekspertem w dziedzinie mikroskopii elektronowej i materialistą z Lawrence Lab w Berkeley. Uzyskane przez nią mapy strukturalne i analiza strukturalna potwierdzają hipotezę, że cholesterol jest przenoszony z HDL na LDL poprzez tunel przechodzący przez środek cząsteczki CETP.
Według naukowców, CETP jest małą (53 kDa) asymetryczną cząsteczką przypominającą banana z klinowo ukształtowaną N-końcową domeną i sferyczną domeną C-końcową. Naukowcy odkryli, że N-terminal przenika HDL, natomiast C-koniec oddziałuje z LDL. Analiza strukturalna pozwoliła im wysunąć hipotezę, że to potrójne oddziaływanie jest w stanie wygenerować wysiłek, który skręca końcówki, tworząc pory na obu końcach CETP. Pory z kolei łączą się z centralnym wgłębieniem w cząsteczce CETP, tworząc tunel, który służy jako rodzaj akweduktu do przemieszczania cholesterolu z HDL.
Wyniki pracy opublikowano w czasopiśmie Nature Chemical Biology.
Choroby sercowo-naczyniowe (głównie miażdżyca) pozostają główną przyczyną przedwczesnej śmierci w Stanach Zjednoczonych i na świecie. Podwyższone poziomy cholesterolu LDL i (lub) obniżone - cholesterol HDL w osoczu krwi, ze swojej strony, są głównymi czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca. Dlatego tworzenie skutecznych inhibitorów CETP stało się bardzo popularnym farmakologicznym podejściem do leczenia chorób sercowo-naczyniowych. Jednak, pomimo najwyższego zainteresowania klinicznego CETP, do dziś niewiele wiadomo na temat mechanizmu transferu cholesterolu między lipoproteinami. Nie było jasne, jak dokładnie CETP wiąże się z tymi lipoproteinami.
Pan Ren wyjaśnia, że bardzo trudno jest badać mechanizmy CETP przy użyciu standardowych metod strukturalnych i obrazowania, ponieważ interakcja z CETP zmienia rozmiar, kształt, a nawet skład lipoprotein, w szczególności HDL. Jego zespół odniósł sukces dzięki technice mikroskopii elektronowej o ujemnym kontraście, której zoptymalizowany protokół został opracowany przez naukowca i jego współpracowników w celu zobrazowania interakcji CETP z sferycznymi cząstkami HDL i LDL. Specjalna technika przetwarzania powstałych obrazów umożliwiła stworzenie trójwymiarowej rekonstrukcji cząsteczki CETP i adduktu CETP-HDL. Modelowanie dynamiki systemu pozwoliło obliczyć mobilność cząsteczkową CETP i przewidzieć zmiany związane z transferem cholesterolu.
Według Gana Jenego, stworzony model ogólnie opisuje mechanizm, za pomocą którego zachodzi transfer cholesterolu. Jest to naprawdę ważny krok w kierunku opracowania racjonalnego projektu inhibitorów CETP nowej generacji w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych.