Mechanizm konwersji "dobrej" lipoproteiny do "złej" lipoproteiny został wyjaśniony

Amerykańscy naukowcy z Lawrence Berkeley National Laboratory w końcu odkryli, w jaki sposób białko transferu estrów cholesterolu (CETP) zapewnia transfer cholesterolu z „dobrych” lipoprotein o dużej gęstości (HDL ) do „złych” lipoprotein o małej gęstości (LDL). Otwiera to nowe możliwości projektowania bezpieczniejszych i skuteczniejszych inhibitorów CETP nowej generacji, które mogłyby zapobiegać rozwojowi chorób sercowo-naczyniowych.

(1) CETP przenika do HDL. (2) Powstawanie porów na obu końcach CETP. (3) Pory łączą się z jamą w CETP, tworząc kanał do transportu cholesterolu, (4) co powoduje zmniejszenie rozmiaru HDL. (Ilustracja autorstwa Gang Ren/Berkeley Lab.)

Zespół, który jako pierwszy zarejestrował strukturalną reprezentację interakcji CETP z HDL i LDL, jest kierowany przez Gan Ren, specjalistkę od mikroskopii elektronowej i fizyka materiałowego w Lawrence Berkeley National Laboratory. Jej mapowania strukturalne i analiza strukturalna potwierdzają hipotezę, że cholesterol jest przenoszony z HDL do LDL przez tunel przechodzący przez środek cząsteczki CETP.

Według badaczy CETP jest małą (53 kDa), asymetryczną cząsteczką przypominającą banana z klinowatą domeną N-końcową i kulistą domeną C-końcową. Naukowcy odkryli, że domena N-końcowa przenika do HDL, podczas gdy domena C-końcowa oddziałuje z LDL. Analiza strukturalna pozwoliła im postawić hipotezę, że ta potrójna interakcja jest w stanie wygenerować siłę, która skręca terminale, tworząc pory na obu końcach CETP. Pory z kolei łączą się z centralną jamą w cząsteczce CETP, tworząc tunel, który służy jako rodzaj akweduktu do przemieszczania cholesterolu z HDL.

Wyniki badań opublikowano w czasopiśmie Nature Chemical Biology.

Choroby układu sercowo-naczyniowego (głównie miażdżyca) pozostają główną przyczyną przedwczesnej śmierci w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie. Podwyższony poziom cholesterolu LDL i/lub obniżony poziom cholesterolu HDL w osoczu krwi są z kolei głównymi czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca. Dlatego też opracowanie skutecznych inhibitorów CETP stało się bardzo popularnym farmakologicznym podejściem do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego. Jednak pomimo największego zainteresowania klinicznego CETP, do tej pory niewiele wiadomo było o mechanizmie transferu cholesterolu między lipoproteinami. Nawet to, w jaki sposób dokładnie CETP wiąże się z tymi lipoproteinami, pozostawało niejasne.

Pan Ren wyjaśnia, że bardzo trudno jest badać mechanizmy CETP przy użyciu standardowych metod obrazowania strukturalnego, ponieważ interakcje z CETP zmieniają rozmiar, kształt, a nawet skład lipoprotein, zwłaszcza HDL. Jego grupa była w stanie to osiągnąć, stosując metodę zwaną mikroskopią elektronową z ujemnym kontrastem, zoptymalizowany protokół, który on i jego współpracownicy opracowali, aby zobrazować, w jaki sposób CETP oddziałuje ze sferycznymi cząsteczkami HDL i LDL. Specjalna technika przetwarzania uzyskanych obrazów umożliwiła stworzenie trójwymiarowej rekonstrukcji cząsteczki CETP i adduktu CETP-HDL. Modelowanie dynamiki układu umożliwiło obliczenie ruchliwości molekularnej CETP i przewidzenie zmian związanych z transferem cholesterolu.

Według Gan Ren stworzony model zarysowuje mechanizm, za pomocą którego następuje transfer cholesterolu. Jest to rzeczywiście ważny krok w kierunku racjonalnego projektowania inhibitorów CETP nowej generacji w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych.