Badanie ujawnia powiązane szlaki biologiczne powodujące stan zapalny skóry w łuszczycy

Nowe badanie zidentyfikowało ścieżkę biologiczną — zestaw powiązanych reakcji w organizmie — która prowadzi do stanu zapalnego obserwowanego w przypadku choroby skóry zwanej łuszczycą. Autorzy badania twierdzą, że odkrycia mogą doprowadzić do lepszych metod leczenia wszystkich stanów zapalnych skóry, w tym atopowego i alergicznego zapalenia skóry, a także rodzaju czyraka zwanego hidradenitis suppurativa.

Zapalenie to naturalna reakcja organizmu na podrażnienie i infekcję, lecz jeśli nie zostanie odpowiednio leczone, może doprowadzić do pojawienia się zaczerwienionych, łuszczących się i swędzących zmian, charakterystycznych dla tych chorób skóry.

Główni badacze z NYU Langone Health odkryli, że szlak interleukiny-17 (IL-17), którego aktywność jest blokowana przez istniejące leki przeciwzapalne, aktywuje białko zwane czynnikiem indukowanym niedotlenieniem 1-alfa (HIF-1-alfa) w łuszczycy. Naukowcy twierdzą, że od dawna wiadomo, że IL-17 jest aktywny w zapaleniu, ale rola HIF-1-alfa była do tej pory niejasna.

Zespół odkrył również, że HIF-1alfa pozwala zapalnym komórkom skóry na aktywniejsze rozkładanie cukru na energię, utrzymując je w stanie metabolizowania i wytwarzając produkt uboczny zwany mleczanem. Kiedy zapalne komórki T zużywają mleczan, wyzwala to produkcję IL-17, zwiększając stan zapalny.

Wyniki pokazały, że w próbkach skóry od osób z łuszczycą pomiary aktywności genów wokół IL-17 i HIF-1alfa były podobne, co sugeruje, że te dwa czynniki były powiązane. Eksperymenty na myszach, u których wywołano rozwój łuszczycy, wykazały, że późniejsze leczenie eksperymentalnym lekiem blokującym działanie HIF-1alfa, zwanym BAY-87-2243, rozwiązało zapalne zmiany skórne.

Ponadto próbki skóry pobrane od 10 pacjentów skutecznie leczonych lekiem przeciwzapalnym etanerceptem wykazały zmniejszoną aktywność zarówno IL-17, jak i HIF-1alfa, co wskazuje, że blokowanie IL-17 blokuje również HIF-1alfa.

„Nasze odkrycia wskazują, że aktywacja HIF-1alfa jest kluczowym czynnikiem dysfunkcji metabolicznej obserwowanej w łuszczycy, a jej działanie jest wyzwalane przez IL-17, inną kluczową cząsteczkę sygnalizacyjną stanu zapalnego” — powiedziała główna autorka badania, dr Shruti Naik, adiunkt w NYU Grossman School of Medicine, Department of Pathology and Medicine oraz Ronald O. Perelman Department of Dermatology.

Dodatkowe eksperymenty przeprowadzono na próbkach skóry pobranych od pięciu pacjentów z łuszczycą, których zdrową i zapaloną skórę leczono osobno preparatem BAY-87-2243 lub istniejącą miejscową kombinacją leków (kalcypotriol i dipropionian betametazonu).

Następnie naukowcy porównali różnice w aktywności genów zapalnych jako miarę wpływu i odkryli, że inhibitor HIF-1alfa miał większy wpływ niż istniejące miejscowe metody leczenia. Dokładniej rzecz biorąc, próbki skóry, które zareagowały na terapię HIF-1alfa, miały 2698 genów, które były różnicowo ekspresjonowane, podczas gdy próbki leczone standardową terapią miały 147 genów, które były różnicowo ekspresjonowane.

Analiza genetyczna próbek skóry od 24 innych pacjentów z łuszczycą leczonych blokerem IL-17A secukinumabem wykazała jedynie spadek, a nie wzrost aktywności genów związanych z HIF-1alfa, w porównaniu z aktywnością genów HIF-1alfa u dziewięciu zdrowych pacjentów bez łuszczycy. Naukowcy uważają, że wskazuje to na to, że blokowanie działania HIF-1alfa zależy od blokowania IL-17.

Dodatkowe eksperymenty na myszach wykazały, że blokowanie wchłaniania cukru (glukozy) przez skórę spowalnia rozwój choroby łuszczycowej poprzez ograniczenie metabolizmu glukozy, czyli glikolizy. Liczba komórek T zapalnych i poziom IL-17 zostały zmniejszone. Stwierdzono również, że poziom mleczanu, głównego produktu ubocznego glikolizy, został zmniejszony w hodowlach komórek skóry łuszczycowej po narażeniu na lek hamujący glikolizę 2-DG.

Bezpośrednie ukierunkowanie produkcji mleczanu u myszy z łuszczycą za pomocą kremu do skóry zawierającego dehydrogenazę mleczanową, która rozkłada mleczan, również spowolniło postęp choroby w skórze, ze zmniejszeniem zapalnych komórek gamma delta T i zmniejszoną aktywnością IL-17. Wykazano, że komórki gamma delta T wychwytują mleczan i wykorzystują go do produkcji IL-17.

„Nasze odkrycia wskazują, że blokowanie działania HIF-1alfa lub jego glikolitycznego wsparcia metabolicznego może być skuteczną terapią hamującą stan zapalny” – dodała Naik, która jest również zastępcą dyrektora Centrum Autoimmunologii im. Judith i Stuarta Coltonów w NYU Langone.

„Dowody na zmniejszone działanie HIF-1alfa lub jego supresję mogą również służyć jako biomarker lub molekularny podpis, że inne terapie przeciwzapalne działają” – powiedział dr Jose W. Sher, współautor badania i adiunkt medycyny w NYU Grossman School of Medicine.

Sher, która jest również dyrektorem Psoriatic Arthritis Center i Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity w NYU Langone, mówi, że zespół planuje opracować eksperymentalne leki, które mogą blokować działanie HIF-1alfa i mleczanu w skórze, „aby zakończyć błędne koło stanu zapalnego wywołanego przez IL-17 w chorobach skóry. Nasze badanie znacznie rozszerza możliwości opcji terapeutycznych”.

Naik podkreśla, że chociaż wiele dostępnych terapii łuszczycy, w tym sterydy i leki immunosupresyjne, zmniejsza stan zapalny i objawy, nie leczą choroby. Powiedziała, że potrzeba więcej eksperymentów, aby wyjaśnić, który lek eksperymentalny działa najlepiej w hamowaniu HIF-1alfa, zanim rozpoczną się badania kliniczne. Naik i współautorzy badania Ipsita Subudhi i Piotr Konieczny złożyli wniosek patentowy (numer zgłoszenia w USA 63/540,794) na terapię chorób zapalnych skóry w oparciu o ich pracę nad hamowaniem HIF-1alfa.

Szacuje się, że ponad 8 milionów Amerykanów i 125 milionów ludzi na całym świecie cierpi na łuszczycę. Choroba ta dotyka zarówno mężczyzn, jak i kobiety w równym stopniu.

Wyniki opublikowano w czasopiśmie Immunity.