Badanie podkreśla potrzebę stosowania terapii specyficznych dla typu komórek wirusa HIV

Naukowcy z University of Illinois wykazali, jak ważne jest ukierunkowanie leczenia HIV na konkretne typy komórek. Ich badanie, opublikowane w czasopiśmie Proceedings of the National Academy of Sciences, jest jednym z pierwszych, które badało zróżnicowane lub specyficzne dla typu komórek efekty modulacji latencji HIV na komórki mieloidalne, rodzaj komórek odpornościowych wytwarzanych w szpiku kostnym.

Jedną z głównych przeszkód w wyeliminowaniu zakażenia HIV jest zarządzanie okresem utajenia, czyli okresem, w którym zakażona komórka pozostaje uśpiona i nie może produkować wirusa. Utajone komórki HIV gromadzą się w organizmie w miejscach znanych jako rezerwuary. Utajone rezerwuary są problematyczne, ponieważ mogą zacząć produkować wirusa w dowolnym momencie.

Całkowite wyeliminowanie choroby wymagałoby usunięcia wszystkich komórek utajonych z organizmu lub trwałej odporności na bodźce aktywujące. Jednak reaktywacja może być wywołana przez szereg czynników, w tym sygnały, które kierują różnicowaniem komórek mieloidalnych.

Regulacja latencji HIV w makrofagach pochodzących z monocytów (MDM) może stwarzać ryzyko rozprzestrzeniania się wirusa. Różnicowanie monocytów w makrofagi może wywołać reaktywację HIV, potencjalnie promując rozprzestrzenianie się wirusa w tkankach (lewy górny róg). Kandydat kliniczny, Auranofin, zmniejsza ilość wirusowego DNA we krwi i promuje latencję HIV w limfocytach T i monocytach, ale powoduje reaktywację HIV w MDM (lewy dolny róg). W MDM zakładamy, że hamowanie TrxR przez Auranofinę prowadzi do akumulacji reaktywnych form tlenu (ROS), co indukuje aktywację NF-κB i aktywację promotora HIV LTR (po prawej). Hamowanie TrxR potencjalnie zmniejsza redukcję substratu, umożliwiając białku Tat pozostanie preferencyjnie utlenionemu, gdzie może wiązać się z TAR i inicjować transkrypcję HIV. Źródło: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Przez lata badania nad leczeniem HIV koncentrowały się wokół dwóch podejść znanych jako „wstrząs i zabicie” oraz „zablokowanie i zablokowanie”. Pierwsze działa w połączeniu z terapią antyretrowirusową, aby aktywować utajone zakażone komórki i zabić je poprzez apoptozę, czyli zaprogramowaną śmierć komórki, podczas gdy drugie zmusza zakażone komórki do przejścia w głęboki stan utajony, z którego nie mogą się same reaktywować.

Badania nad tymi technikami tradycyjnie skupiały się na typie białych krwinek zwanych komórkami T, które są głównym celem zakażenia HIV. Jednak utajone rezerwuary składają się z czegoś więcej niż tylko komórek T; w rzeczywistości zawierają dziesiątki różnych typów komórek, z których każdy ma własne, unikalne wzorce ekspresji genu HIV.

„Istnieje ogromna różnorodność komórek, nawet w obrębie jednej linii” — powiedział Collin Kieffer, adiunkt mikrobiologii i autor artykułu. „Zmienność reakcji w tych rezerwuarach wzrasta z każdym nowym typem komórek”.

Alexandra Blanco, studentka w laboratorium Kieffera, chciała zbadać typy komórek, które zostały pominięte w tradycyjnych badaniach nad HIV. Skupiając się na komórkach mieloidalnych, stworzyła bibliotekę klonów zawierającą 70 populacji utajonych zakażonych monocytów. Następnie Blanco przeanalizowała populacje klonalne i ich reakcje na aktywację. Reakcje były bardzo zróżnicowane, co podkreślało ogromną różnorodność w obrębie jednego typu komórek.

Ta obserwacja wywołała nowe pytanie: czy różne typy komórek naprawdę mają różne reakcje na leczenie utajenia HIV? Rzeczywiście, ich odkrycia wykazały, że niektóre terapie utajenia HIV mogą promować utajenie w limfocytach T i monocytach, podczas gdy mogą odwrócić utajenie w makrofagach.

„Nie wszystkie komórki w ciele są takie same” – powiedział Kieffer. „Dlatego ma sens, że nie wszystkie zainfekowane komórki zareagują na wirusa w ten sam sposób”.

W ich artykule podkreślono, że w przyszłych metodach leczenia HIV konieczne jest uwzględnienie wszystkich typów komórek i sposobu, w jaki każda komórka może reagować na potencjalne terapie.

Ich odkrycia opierają się na badaniach Roya Dara, byłego profesora bioinżynierii z Illinois, którego laboratorium badało niejednorodność ekspresji genu wirusa HIV.

„On to zaczął, a my to przejęliśmy i zbudowaliśmy do tego, czym jest dzisiaj” – powiedział Kieffer. „Współpraca naprawdę zapoczątkowała te wyniki. To zmieniło kierunek dla naszego laboratorium i jesteśmy tym naprawdę podekscytowani”.

Dodatkowe i nieoczekiwane odkrycie z analizy Blanco ujawniło zmiany w rozmiarze i kształcie komórek w odpowiedzi na infekcję, co sugeruje, że HIV może zmieniać morfologię komórek. Następnym celem Blanco jest zidentyfikowanie mechanizmów biologicznych leżących u podstaw tych zmian fenotypowych.

Kieffer i członkowie jego laboratorium również nie mogą się doczekać odtworzenia swoich wyników, które zostały w większości uzyskane w linii komórkowej, w komórkach pierwotnych. Odtworzenie wyników w bardziej ludzkim modelu poprawiłoby kliniczną istotność badania, wyjaśnił Kieffer.

„Chcielibyśmy przeprowadzić większe badania przesiewowe w komórkach T, monocytach i makrofagach, aby zidentyfikować potencjalne leki, które mogłyby działać na wszystkie te typy komórek” – powiedział Blanco. „Możemy znaleźć jeszcze więcej cząsteczek, które nie zachowują się w sposób specyficzny dla typu komórki”.