Gen APOE4 powiązany z chorobą Alzheimera o wczesnym początku
Ostatnia recenzja: 14.06.2024
Cała zawartość iLive jest sprawdzana medycznie lub sprawdzana pod względem faktycznym, aby zapewnić jak największą dokładność faktyczną.
Mamy ścisłe wytyczne dotyczące pozyskiwania i tylko linki do renomowanych serwisów medialnych, akademickich instytucji badawczych i, o ile to możliwe, recenzowanych badań medycznych. Zauważ, że liczby w nawiasach ([1], [2] itd.) Są linkami do tych badań, które można kliknąć.
Jeśli uważasz, że któraś z naszych treści jest niedokładna, nieaktualna lub w inny sposób wątpliwa, wybierz ją i naciśnij Ctrl + Enter.
W niedawnym badaniu opublikowanym w Nature Medicine naukowcy zbadali wpływ homozygotyczności APOE4 (skrót od apolipoproteiny E4) na chorobę Alzheimera (AD) za pomocą metod patologicznych, klinicznych, i analizę biomarkerów. Odkryli, że homozygoty APOE4 wykazują patologię AD i podwyższony poziom biomarkerów AD począwszy od 55. Roku życia, co stanowi odrębny wariant AD i nowy cel terapii.
Choroba Alzheimera (AD) jest powiązana zarówno z rzadkimi, jak i powszechnymi wariantami genetycznymi, które przyczyniają się do jej patogenezy. Mutacje w genach takich jak APP, PSEN1 i PSEN2 powodują ADAD o wczesnym początku, autosomalną dominującą, podczas gdy wiele innych genów zwiększa ryzyko sporadycznej AD. APOE jest istotnym genetycznym czynnikiem ryzyka, przy czym homozygoty APOE4 są obarczone znacznie większym ryzykiem wystąpienia otępienia spowodowanego chorobą Alzheimera w ciągu całego życia w porównaniu z heterozygotami lub osobami niebędącymi nosicielami. Jednakże przewidywalność wystąpienia objawów u homozygot APOE4 nie została dokładnie zbadana. Przewidywalna sekwencja zmian patologicznych, biomarkerowych i klinicznych w astmie uwarunkowanej genetycznie dostarcza informacji na temat patofizjologii astmy. Chociaż w poprzednich badaniach oceniano wpływ APOE na zmiany biomarkerów, niewiele analizowało wpływ dawki genu na kategorie biomarkerów astmy u homozygot APOE4. Zrozumienie tych wpływów genetycznych może pomóc w opracowaniu zindywidualizowanych strategii zapobiegania i podejść do leczenia astmy.
Celem tego badania była zatem ocena zmian patologicznych, klinicznych i biomarkerowych u osób z homozygotycznością APOE4 w celu ustalenia, czy można je sklasyfikować jako odrębny typ demencji uwarunkowanej genetycznie, potencjalnie reprezentujący jedną z najczęstszych chorób monogenowych.
W tym badaniu wykorzystano dwa oddzielne źródła danych ludzkich:
- badanie neuropatologiczne z wykorzystaniem danych od dawców mózgów z Krajowego Centrum Koordynacji Choroby Alzheimera (NACC) (n = 3297) oraz
- Analiza in vivo pięciu kohort klinicznych z różnymi biomarkerami (n = 10 039).
Do badania włączono osoby z NACC, u których przeprowadzono ocenę neuropatologiczną, dane dotyczące haplotypu APOE, ocenę kliniczną i wiek wystąpienia choroby. Ponadto pięć kohort klinicznych obejmowało dane z inicjatywy neuroobrazowania choroby Alzheimera, badania A4, badania ALFA, rejestru zapobiegania chorobie Alzheimera w stanie Wisconsin oraz projektu OASIS3. Kohorty te badały różne biomarkery, koncentrując się na przedklinicznej postaci choroby Alzheimera. W przypadku uczestników wykorzystano wszystkie dostępne dane dotyczące diagnozy klinicznej i haplotypu APOE.
W ramach analizy biochemicznej wykonano pomiary płynów biologicznych od 1665 uczestników z trzech ośrodków. Technologię Elecsys wykorzystano do analizy płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) Aβ1–42 i pTau181 oraz SIMOA (skrót od tablicy pojedynczych cząsteczek) pod kątem pTau i NfL w osoczu. Pomiary Aβ1–40 nie były dostępne w trzech ośrodkach i nie uwzględniono stosunku Aβ1–42 ani Aβ1–40.
W obrazowaniu mózgu objętość hipokampu oceniano za pomocą rezonansu magnetycznego T1-zależnego MRI u 5108 uczestników. Ponadto u 7490 uczestników wykonano obrazowanie PET amyloidu (pozytonowa tomografia emisyjna) przy użyciu różnych znaczników, a u 1267 uczestników wykonano obrazowanie PET tau z użyciem flortaucipiru.
Ponadto w badaniu wykorzystano różne metody statystyczne, w tym testy chi-kwadrat, testy Kruskala-Wallisa, porównania parami, analizę przeżycia Kaplana-Meiera, model regresji Coxa i test t Welcha.
W danych pośmiertnych homozygoty APOE4 konsekwentnie wykazywały wysokie lub umiarkowane wyniki w zakresie zmian w neuropatologii AD we wszystkich grupach wiekowych. Analiza biomarkerów in vivo wykazała, że homozygoty APOE4 mają znacznie wyższy poziom nieprawidłowych biomarkerów w porównaniu z homozygotami APOE3, począwszy od 55. Roku życia, przy prawie całkowitym ustąpieniu nieprawidłowych poziomów biomarkerów do 65. Roku życia.
Homozygoty APOE4 wykazują wcześniejszy początek objawów choroby Alzheimera (AD), łagodne zaburzenia poznawcze, demencję i śmierć w porównaniu z homozygotami APOE3. Przewidywalność czasu do wystąpienia objawów u homozygot pod względem APOE4 jest porównywalna z przewidywalnością u osób z mutacjami w genie PSEN1 i zespołem Downa.
Biomarkery AD u homozygot APOE4 wykazywały wczesne nieprawidłowości, ze zmianami w poziomach białka Aβ1–42 w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) i punktacji Centiloid do 50. Roku życia. Wzrost poziomu fosforylowanego tau (pTau) w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu zaobserwowano na początku lat 50., około 10–15 lat przed wystąpieniem objawów. Poziomy białek łańcucha lekkiego neurofilamentów wzrosły dramatycznie, wskazując na neurodegenerację, podczas gdy atrofia hipokampa rozpoczęła się wcześniej, co sugeruje wyraźną trajektorię biomarkerów związanych z APOE4. Zintegrowane modelowanie uwidoczniło podobieństwa w zmianach biomarkerów między homozygotami pod względem APOE4, ADAD i zespołu Downa, ze znaczącymi różnicami w zaniku hipokampa. Zmiany biomarkerów na etapie otępienia spowodowanego chA nie wykazały istotnych różnic pomiędzy haplotypami APOE, co wskazuje na zgodność patologii niezależnie od genotypu i wieku. Ponadto u heterozygot APOE3 i APOE4 stwierdzono wyraźny wpływ dawki genu na neuropatologię, zmiany poznawcze, wiek w chwili śmierci i profile biomarkerów.
Pomimo obszernej analizy homozygot APOE4, badanie jest ograniczone przez stronniczość wynikającą z doboru próbek dla wygody, a także zmienność między zestawami danych, brak danych na temat poziomów Aβ1–40, projekt przekrojowy i dane demograficzne głównie białych uczestników. W przyszłości priorytetem będzie włączenie do badań różnorodnych populacji, aby w pełni zrozumieć wpływ APOE4 na ryzyko choroby Alzheimera.
Podsumowując, badanie dostarcza przekonujących dowodów na to, że homozygoty APOE4 reprezentują odrębną genetyczną manifestację choroby Alzheimera. Odkrycie to ma istotne implikacje dla zdrowia publicznego, praktyki doradztwa genetycznego dla nosicieli oraz kierunku przyszłych inicjatyw badawczych.