Gen APOE4 powiązany z wczesnym początkiem choroby Alzheimera

W niedawnym badaniu opublikowanym w czasopiśmie Nature Medicine naukowcy zbadali wpływ homozygotyczności APOE4 (skrót od apolipoproteiny E4) na chorobę Alzheimera (AD) przy użyciu analizy patologicznej, klinicznej i biomarkerów. Odkryli, że homozygoty APOE4 wykazują patologię AD i podwyższone poziomy biomarkerów AD począwszy od 55. roku życia, co stanowi odrębną odmianę AD i nowy cel terapii.

Choroba Alzheimera (AD) jest związana zarówno z rzadkimi, jak i powszechnymi wariantami genetycznymi, które przyczyniają się do jej patogenezy. Mutacje w genach, takich jak APP, PSEN1 i PSEN2, powodują wczesną postać autosomalnej dominującej AD (ADAD), podczas gdy wiele innych genów zwiększa ryzyko sporadycznej postaci AD. APOE jest istotnym czynnikiem ryzyka genetycznego, przy czym homozygoty APOE4 mają znacznie wyższe ryzyko otępienia AD w ciągu całego życia w porównaniu z heterozygotami lub osobami niebędącymi nosicielami. Jednak przewidywalność wystąpienia objawów u homozygot APOE4 nie została dokładnie zbadana. Przewidywalna sekwencja zmian patologicznych, biomarkerów i klinicznych w genetycznie uwarunkowanej AD dostarcza informacji na temat patofizjologii AD. Chociaż poprzednie badania oceniały wpływ APOE na zmiany biomarkerów, niewiele z nich analizowało wpływ dawkowania genu na kategorie biomarkerów AD u homozygot APOE4. Zrozumienie tych wpływów genetycznych może pomóc w opracowaniu zindywidualizowanych strategii zapobiegania i podejść do leczenia astmy.

Celem tego badania była ocena zmian patologicznych, klinicznych i biomarkerowych u osób z homozygotycznością APOE4, aby ustalić, czy można je sklasyfikować jako odrębny typ demencji uwarunkowanej genetycznie, potencjalnie stanowiącej jedną z najczęstszych chorób monogenowych.

W badaniu wykorzystano dwa oddzielne źródła danych dotyczących ludzi:

1. badanie neuropatologiczne, w którym wykorzystano dane od dawców mózgów z Narodowego Centrum Koordynacji Choroby Alzheimera (NACC) (n = 3297) oraz
2. analiza in vivo pięciu kohort klinicznych z różnymi biomarkerami (n = 10 039).

Badanie objęło osoby z NACC z oceną neuropatologiczną, danymi haplotypu APOE, oceną kliniczną i informacjami o wieku w momencie wystąpienia choroby. Ponadto pięć kohort klinicznych obejmowało dane z Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, badania A4, badania ALFA, Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry i projektu OASIS3. Te kohorty obejmowały różnorodne biomarkery, ze szczególnym uwzględnieniem przedklinicznej AD. U uczestników wykorzystano wszystkie dostępne dane dotyczące diagnozy klinicznej i haplotypu APOE.

Do analizy biochemicznej pomiary biopłynów zebrano od 1665 uczestników w trzech ośrodkach. Technologia Elecsys została użyta do analizy płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) Aβ1–42 i pTau181 oraz SIMOA (skrót od single-molecule array) pod kątem pTau i NfL w osoczu. Pomiary Aβ1–40 nie były dostępne w trzech ośrodkach, a stosunki Aβ1–42 lub Aβ1–40 nie zostały uwzględnione.

W przypadku obrazowania mózgu objętość hipokampa oceniano za pomocą T1-ważonego MRI (obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego) u 5108 uczestników. Ponadto wykonano obrazowanie amyloidu PET (pozytonowa tomografia emisyjna) przy użyciu różnych znaczników u 7490 uczestników, a u 1267 uczestników wykonano obrazowanie tau PET z flortaucipirem.

Ponadto w badaniu wykorzystano różne metody statystyczne, w tym testy chi-kwadrat, testy Kruskala-Wallisa, porównania parami, analizę przeżycia Kaplana-Meiera, model regresji Coxa i test t Welcha.

W danych postmortem homozygoty APOE4 konsekwentnie wykazywały wysokie lub średnie wyniki zmian w neuropatologii AD we wszystkich grupach wiekowych. Analiza biomarkerów in vivo wykazała, że homozygoty APOE4 miały istotnie wyższe poziomy nieprawidłowych biomarkerów w porównaniu z homozygotami APOE3 począwszy od wieku 55 lat i z niemal całkowitą penetracją nieprawidłowych poziomów biomarkerów do wieku 65 lat.

Homozygoty APOE4 wykazują wcześniejsze wystąpienie objawów choroby Alzheimera (AD), łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych, demencji i śmierci w porównaniu do homozygot APOE3. Przewidywalność czasu wystąpienia objawów u homozygot APOE4 jest porównywalna z przewidywalnością u osób z mutacjami PSEN1 i zespołem Downa.

Biomarkery AD u homozygot APOE4 wykazały wczesne nieprawidłowości, ze zmianami w poziomie białka Aβ1–42 w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) i wynikami Centiloid przed ukończeniem 50. roku życia. Wzrosty poziomów CSF i fosforylowanego tau w osoczu (pTau) obserwowano na początku lat 50., około 10–15 lat przed wystąpieniem objawów. Poziomy białek łańcucha lekkiego neurofilamentów gwałtownie wzrosły, wskazując na neurodegenerację, podczas gdy zanik hipokampa rozpoczął się wcześniej, sugerując odrębną trajektorię biomarkerów związanych z APOE4. Zintegrowane modelowanie podkreśliło podobieństwa w zmianach biomarkerów między homozygotami APOE4, ADAD i zespołem Downa, ze znaczącymi różnicami w zaniku hipokampa. Zmiany biomarkerów w stadium otępienia AD nie wykazały istotnych różnic między haplotypami APOE, co sugeruje spójność patologii niezależnie od genotypu i wieku. Ponadto stwierdzono wyraźne efekty dawki genów u heterozygot APOE3 i APOE4 pod względem neuropatologii, zmian poznawczych, wieku w chwili zgonu i profili biomarkerów.

Pomimo analizy na dużą skalę homozygot APOE4, badanie jest ograniczone przez błąd dogodności próbkowania, a także zmienność między zestawami danych, brak danych Aβ1–40, projekt przekrojowy i przeważnie białą demografię uczestników. Przyszłe badania będą priorytetowo traktować włączenie zróżnicowanych populacji, aby w pełni zrozumieć wpływ APOE4 na ryzyko AD.

Podsumowując, badanie dostarcza przekonujących dowodów na to, że homozygoty APOE4 stanowią odrębną manifestację genetyczną choroby Alzheimera. Odkrycie to ma istotne implikacje dla zdrowia publicznego, praktyk poradnictwa genetycznego dla nosicieli i kierunku przyszłych inicjatyw badawczych.