Mała cząsteczka obiecująca w naprawie osłonki mielinowej

Po leczeniu nowym inhibitorem funkcji białka o nazwie ESI1, myszy z objawami stwardnienia rozsianego (SM) i laboratoryjnie hodowane ludzkie komórki mózgowe wykazywały zdolność do przywracania żywotnych osłonek mielinowych, chroniących prawidłowe funkcjonowanie aksonów.

Przełomowe odkrycie, którego wyniki opublikowano w czasopiśmie Cell, wydaje się przezwyciężać trudności, które od dawna utrudniały wcześniejsze próby odwrócenia rodzaju uszkodzenia nerwów, które pozbawia osoby chore na SM kontroli nad ruchami, a u wielu osób z wiekiem stopniowo upośledza funkcje poznawcze.

„Obecnie nie ma skutecznych terapii naprawiających uszkodzenia mieliny w wyniszczających chorobach demielinizacyjnych, takich jak SM” — mówi autor korespondencyjny Q. Richard Lu, Ph.D., ekspert ds. badań mózgu w Cincinnati Children's. „Te odkrycia są znaczące, ponieważ sugerują nowe drogi leczenia, które potencjalnie zmieniają nacisk terapeutyczny z leczenia objawowego na aktywne promowanie naprawy i regeneracji mieliny”.

Stymulowanie gojenia poprzez usuwanie przeszkód

Kluczowym wnioskiem, który doprowadził do nowych odkryć, było spostrzeżenie, że uszkodzone obszary mózgu u chorych na SM nadal zawierają rodzaj komórek niezbędnych do naprawy uszkodzeń mieliny, ale choroba aktywuje inne rodzaje komórek i sygnały, które współpracując ze sobą, hamują funkcję naprawczą.

Te pomocne komórki w mózgu, zwane oligodendrocytami, są odpowiedzialne za wytwarzanie osłonek mielinowych, które owijają aksony komórek nerwowych, jak plastikowa izolacja wokół przewodu. Kiedy ochronna mielina zostaje uszkodzona, czy to przez chorobę, czy przez zużycie i zużycie spowodowane wiekiem, sygnalizacja nerwowa zostaje zakłócona. W zależności od tego, dokąd prowadzą uszkodzone nerwy, te zakłócenia mogą wpływać na ruch, widzenie, myślenie i wiele więcej.

Ogólnie rzecz biorąc, zespół badawczy znalazł sposób na odblokowanie zahamowanego procesu naprawy, uwalniając oligodendrocyty (OL) i pozwalając im wykonywać swoje zadania.

Identyfikacja zmian genetycznych i sygnałów zaangażowanych w proces tłumienia naprawy i znalezienie związku małej cząsteczki, który mógłby odwrócić tłumienie, było złożonym zadaniem. Projekt, który trwał ponad pięć lat, obejmował czterech współautorów i 29 współautorów z Cincinnati Children's, University of Cincinnati i 14 innych instytucji, w tym uniwersytety w Australii, Chinach, Niemczech, Indiach, Singapurze i Wielkiej Brytanii.

Główne ustalenia zespołu:

Identyfikacja mechanizmu, który zapobiega produkcji mieliny w SM

Analiza zachowanej tkanki pobranej z autopsji wykazała, że w komórkach OL w zmianach SM brakuje aktywującego znaku histonowego o nazwie H3K27ac, a jednocześnie występują wysokie poziomy dwóch innych represyjnych znaków histonowych, H3K27me3 i H3K9me3, związanych z wyciszaniem aktywności genetycznej.

Znalezienie związku, który może odwrócić tłumienie

Zespół badawczy zbadał bibliotekę setek małych związków cząsteczkowych, o których wiadomo, że są ukierunkowane na enzymy, które mogą modyfikować ekspresję genów i wpływać na tłumione OL. Zespół odkrył, że związek ESI1 (inhibitor wyciszania epigenetycznego-1) był prawie pięć razy silniejszy niż jakikolwiek inny badany związek.

Związek ten potroił poziom pożądanego znaku histonowego H3K27ac w OL, jednocześnie drastycznie zmniejszając poziom dwóch represyjnych znaków histonowych. Ponadto badanie ujawniło nowy sposób, w jaki ESI1 promuje tworzenie specjalnych węzłów regulacyjnych bez błony, znanych jako „kondensaty biomolekularne” wewnątrz jądra komórkowego, które kontrolują poziom tłuszczów i cholesterolu.

Węzły te działają jako punkty ogniskowe zwiększające produkcję niezbędnych tłuszczów i cholesterolu potrzebnych do tworzenia mieliny, ważnego składnika włókien nerwowych.

Demonstracja korzyści na myszach i tkankach ludzkich hodowanych w laboratorium

Zarówno u starzejących się myszy, jak i myszy naśladujących SM, leczenie ESI1 zwiększyło produkcję osłonki mielinowej i poprawiło utraconą funkcję neurologiczną. Testy obejmowały śledzenie aktywacji genu, pomiar mikroskopijnych nowych osłonek mielinowych otaczających aksony i zaobserwowanie, że leczone myszy były szybsze w pokonywaniu labiryntu wodnego.

Następnie zespół przetestował leczenie na laboratoryjnie hodowanych ludzkich komórkach mózgowych. Zespół użył rodzaju organoidu mózgowego zwanego organoidami mielinowymi, które są znacznie prostsze niż w pełni rozwinięte mózgi, ale nadal produkują złożone komórki mielinizujące. Gdy organoidy zostały wystawione na działanie ESI1, leczenie wydłużyło osłonkę mielinową komórek mielinizujących, donosi badanie.

Konsekwencje i dalsze kroki

SM jest najlepiej znaną z kilku głównych chorób neurodegeneracyjnych. Nowe odkrycia mogą zainspirować nowe podejście do zatrzymania degeneracyjnych skutków tych schorzeń, mówi Lu.

Zabiegi regeneracji mieliny mogą okazać się również pomocne w przypadku osób wracających do zdrowia po urazach mózgu i rdzenia kręgowego.

Ale najbardziej dalekosiężnym wnioskiem z badań jest możliwość, że ESI1 lub podobne związki mogłyby być użyte do spowolnienia lub nawet odwrócenia utraty funkcji poznawczych, która często występuje wraz z wiekiem. Wiele badań wykazało, że utrata mieliny odgrywa rolę w związanym z wiekiem pogorszeniu funkcji poznawczych, mówi Lu.

Potrzebne są jednak dalsze badania, aby ustalić, czy ESI1 może zostać wdrożony do badań klinicznych jako potencjalne leczenie. Na przykład efekty ESI1 mogą wymagać modyfikacji poprzez dostosowanie dawki i czasu trwania leczenia lub stosowanie „terapii pulsacyjnej” w określonych oknach czasowych. Potrzebne są również dalsze badania, aby ustalić, czy można opracować jeszcze skuteczniejsze związki niż ESI1.

„To badanie to dopiero początek” – mówi Lu. „Przed odkryciem ESI1 większość naukowców uważała, że niepowodzenie remielinizacji w SM było spowodowane zahamowaniem rozwoju progenitorów. Teraz pokazujemy dowód koncepcji, że odwrócenie regulacji w dół OL obecnych w uszkodzonym mózgu może umożliwić regenerację mieliny”.