Naukowcy tworzą związek „kameleona” do leczenia lekoopornego raka mózgu

Nowe badanie prowadzone przez naukowców z Uniwersytetu Yale opisuje, jak nowy związek chemiczny atakuje lekooporne guzy mózgu, nie uszkadzając zdrowych otaczających tkanek.

Badania te, opublikowane w Journal of the American Chemical Society, stanowią ważny krok w opracowaniu tak zwanych „związków kameleona”, które można zastosować do zwalczać wiele niebezpiecznych rodzajów nowotworów.

Glejaki rozwijają się u około 6,6 na 100 000 osób rocznie i u 2,94 na 100 000 osób w wieku poniżej 14 lat.  Z wyjątkiem przerzutów innych nowotworów docierających do ośrodkowego układu nerwowego, glejaki stanowią 26% wszystkie guzy mózgu (pierwotne guzy mózgu) i 81% wszystkich złośliwych guzów mózgu.

Przez dziesięciolecia pacjentów z glejakiem wielopostaciowym leczono lekiem o nazwie temozolomid. Jednakże u większości pacjentów w ciągu roku rozwija się oporność na temozolomid. Wskaźnik pięcioletniego przeżycia pacjentów z glejakiem wielopostaciowym wynosi mniej niż 5%. 

W 2022 roku chemik z Uniwersytetu Yale Seth Herzon i onkolog zajmujący się radioterapią dr Ranjit Bindra opracowali nową strategię skuteczniejszego leczenia glejaka wielopostaciowego. Stworzyli klasę cząsteczek przeciwnowotworowych zwanych związkami kameleona, które wykorzystują defekt w białku naprawy DNA znanym jako metylotransferaza DNA O6-metyloguaniny (MGMT).

Wiele komórek nowotworowych, w tym glejaki, nie ma białka MGMT. Nowe związki kameleona mają za zadanie uszkadzać DNA w komórkach nowotworowych pozbawionych MGMT.

Związki kameleona inicjują uszkodzenia DNA poprzez odkładanie się pierwotnych zmian na DNA, które z czasem przekształcają się w wysoce toksyczne wtórne zmiany zwane wiązaniami krzyżowymi między niciami. MGMT chroni DNA zdrowych tkanek, naprawiając pierwotne uszkodzenia, zanim rozwiną się one w śmiercionośne wiązania międzyniciowe.

W swoim nowym badaniu współautorzy Herzon i Bindra skupili się na swoim flagowym kameleonie, KL-50.

„Wykorzystaliśmy połączenie badań z zakresu chemii syntetycznej i biologii molekularnej, aby wyjaśnić molekularne podstawy naszych poprzednich obserwacji, a także kinetykę chemiczną, która zapewnia wyjątkową selektywność tych związków” – powiedział Herzon, profesor chemii w Milton Harris na Uniwersytecie Yale. „Pokazujemy, że KL-50 jest wyjątkowy, ponieważ tworzy międzyniciowe wiązania krzyżowe DNA tylko w guzach z defektem naprawy DNA. Oszczędza zdrową tkankę.”

Źródło: Journal of American Chemical Society (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

To znacząca różnica – podkreślili naukowcy. Opracowano wiele innych związków przeciwnowotworowych, które wyzwalają wiązania krzyżowe między niciami, ale nie są one selektywne w stosunku do komórek nowotworowych, co ogranicza ich użyteczność.

Jak zauważyli naukowcy, sekret sukcesu KL-50 leży w czasie jego działania. KL-50 tworzy międzyłańcuchowe wiązania sieciujące wolniej niż inne środki sieciujące. To opóźnienie daje zdrowym komórkom wystarczająco dużo czasu na wykorzystanie MGMT, aby zapobiec tworzeniu się wiązań krzyżowych.

„Ten wyjątkowy profil pokazuje jego potencjał w leczeniu lekoopornego glejaka wielopostaciowego, obszaru o dużych niezaspokojonych potrzebach klinicznych” – powiedziała Bindra, profesor radiologii terapeutycznej Harveya i Kate Cushing w Yale Medical School. Bindra jest także dyrektorem naukowym Centrum Guza Mózgu Rodziny Chenevert w szpitalu Smilo.

Herzon i Bindra stwierdzili, że ich badanie podkreśla znaczenie uwzględnienia szybkości chemicznej modyfikacji DNA i biochemicznej naprawy DNA. Wierzą, że mogą wykorzystać tę strategię do opracowania metod leczenia innych nowotworów, które zawierają specyficzne defekty naprawy DNA związane z nowotworem.