Bakteryjne przyczyny niepowodzenia ciąży

Oprócz infekcji wirusowych, znaczącą rolę w przerwaniu ciąży odgrywają infekcje bakteryjne i powiązania bakteryjno-wirusowe.

W ostatnich latach opublikowano badania, które pokazują rolę zaburzeń w prawidłowej mikroflorze dróg rodnych w przedwczesnym zakończeniu ciąży. W przypadku sporadycznego zakończenia ciąży główną przyczyną utraty jest infekcja, szczególnie w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Zapalenie błon płodowych jest zwykle wynikiem infekcji wstępującej, która jest bardziej typowa dla drugiego trymestru ciąży. Infekcja może bezpośrednio wpływać na płód, a prawdopodobnie także z powodu aktywacji cytokin prozapalnych, które mają działanie cytotoksyczne. Utrata ciąży może być związana z hipertermią, podwyższonym poziomem prostaglandyn i przedwczesnym pęknięciem pęcherza płodowego z powodu proteaz bakteryjnych.

Jeśli chodzi o poronienia nawykowe, rola infekcji budzi wiele kontrowersji i wielu uważa, że infekcja w poronieniach nawykowych nie odgrywa takiej roli jak w poronieniach sporadycznych. Jednak w ostatnich latach wiele badań wykazało ważną rolę infekcji w poronieniach nawykowych.

Bakteryjne zapalenie pochwy występuje u niemal połowy kobiet z nawykowymi poronieniami o podłożu zakaźnym.

Zakażenie chlamydiami, według wielu badaczy, występuje odpowiednio u 57,1% i 51,6% kobiet z poronieniem. Proponuje się badanie przesiewowe kobiet planujących ciążę w kierunku obecności chlamydii. Według niektórych autorów działanie chlamydii odbywa się za pośrednictwem cytokin zapalnych. Jednak większość badaczy uważa, że zakażenie chlamydiami jest częstsze u pacjentek z niepłodnością, a nie poronieniem.

Według wielu autorów paciorkowiec grupy B jest często związany z zahamowaniem wzrostu płodu i jest okresowo wykrywany w hodowlach szyjki macicy u 15-40% kobiet w ciąży. Zakażenie może skutkować przedwczesnym pęknięciem błon płodowych, przedwczesnym porodem, zapaleniem błon płodowych i bakteryjnym zapaleniem błony śluzowej macicy po porodzie. Choroby noworodków występują u 1-2% zakażonych matek. Noworodki, zwłaszcza wcześniaki, zapadają na choroby wywoływane przez paciorkowce grupy B - zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowych, posocznicę, które mają bardzo ciężki przebieg.

Zdaniem większości badaczy poronienie charakteryzuje się nie monoinfekcją, lecz łączoną infekcją układu moczowo-płciowego, która często występuje w formie subklinicznej, co utrudnia jej wykrycie.

W celu wyjaśnienia roli drobnoustrojów oportunistycznych w genezie poronienia przeprowadziliśmy wspólnie z laboratorium mikrobiologicznym szeroki zakres identyfikacji gatunkowej drobnoustrojów (przedstawicieli oportunistycznych gatunków saprofitów, patogenów) mikrocenozy pochwy, szyjki macicy i endometrium poza ciążą w trzech grupach kobiet: z poronieniami nawykowymi o ewidentnie zakaźnym podłożu (zapalenie błon płodowych, zapalenie endometrium, zakażenie płodu), z nierozwijającą się ciążą bez widocznych objawów zakażenia oraz u zdrowych, płodnych kobiet.

Badania mikrobiologiczne zeskrobin z taśmy endometrium u kobiet z trzech grup wykazały, że bezobjawowe przetrwanie drobnoustrojów w endometrium wykryto u 67,7% kobiet z zakaźnym genem poronienia, u 20% kobiet z historią nierozwijającej się ciąży i nie wykryto w grupie kontrolnej. W endometrium wykryto ponad 20 rodzajów drobnoustrojów oportunistycznych. Wyizolowano łącznie 129 szczepów, w tym obligatoryjne beztlenowce, które stanowiły 61,4% (bakterie, eubakterie, peptostreptokoki itp.), mikroaerofile - 31,8% (przeważały mykoplazmy narządów płciowych i błonicze), a fakultatywne beztlenowce - 6,8% (paciorkowce grupy D, B, gronkowce naskórkowe). Tylko 7 kobiet miało monokultury, podczas gdy reszta miała powiązania 2-6 typów mikroorganizmów. Ilościowa ocena wzrostu mikroorganizmów wykazała, że masywne wysiewanie (10 ³ -10 ⁵ CFU/ml) endometrium wystąpiło tylko u 6 z 50 kobiet z pozytywnymi wynikami posiewów endometrium. Wszystkie te kobiety miały powiązania tlenowo-beztlenowe i mykoplazmy z przewagą bakterii grupy coli lub paciorkowców grupy D. Te pacjentki miały najbardziej obciążony wywiad pod względem liczby samoistnych poronień. U pozostałych kobiet ilość mikroflory w endometrium mieściła się w zakresie 10 ² -5x10 ⁵ CFU/ml homogenatu endometrium.

Stwierdzono wyraźny związek pomiędzy obecnością drobnoustrojów w endometrium a zmianami morfologicznymi w strukturze endometrium. Histologiczną weryfikację rozpoznania „przewlekłego endometritis” przeprowadzono, gdy w podścielisku endometrium pobranym w I fazie cyklu miesiączkowego wykryto nacieki składające się głównie z limfocytów, komórek plazmatycznych, a także histocytów i neutrofili, co jest zgodne z danymi z literatury. Histologiczne objawy przewlekłego procesu zapalnego stwierdzono u 73,1% badanych kobiet z grupy głównej i u 30,8% kobiet z grupy porównawczej, nie wykryto ich natomiast u kobiet z grupy kontrolnej.

Porównując wyniki równoległego badania histologicznego i mikrobiologicznego endometrium uzyskanego w pierwszej fazie cyklu miesiączkowego, stwierdzono, że w przypadkach izolacji drobnoustrojów z endometrium, histologiczne objawy zapalenia wykryto w 86,7% przypadków. Jednocześnie, przy histologicznym rozpoznaniu przewlekłego zapalenia endometrium, jałowe hodowle endometrium wykryto u 31,6% kobiet. Wyniki te wskazują, z jednej strony, na wiodącą rolę drobnoustrojów oportunistycznych w utrzymywaniu się procesu zapalnego w endometrium, a z drugiej strony, na nasze niepełne wykrycie czynników sprawczych przewlekłego zapalenia endometrium, przede wszystkim, najwyraźniej, z powodu etiologii wirusowej i chlamydiowej, ponieważ około 1/3 zweryfikowanych histologicznych rozpoznań przewlekłego zapalenia endometrium nie zostało potwierdzonych izolacją patogenu.

Ponadto stwierdzono, że przy utrzymywaniu się drobnoustrojów w endometrium u 70% kobiet stwierdzono objawy dysbiozy w mikrocenozie pochwy. Jednocześnie w grupie kobiet z jałowymi posiewami endometrium skład mikrocenozy pochwy u zdecydowanej większości pacjentek (73,3%) spełniał kryteria normy.

Objawy dysbiotyczne w mikrocenozie pochwy obejmują gwałtowny spadek ilości laktoflory, przewagę drobnoustrojów takich jak gardnerella, bacteroides, fusobacteria, vibrio, tj. u tej grupy kobiet w mikroflorze pochwy dominował składnik obligatoryjnie beztlenowy, podczas gdy w grupie kobiet z jałowymi posiewami endometrium wiodącym składnikiem w mikrocenozie pochwy były pałeczki kwasu mlekowego.

Jeśli chodzi o mikroflorę kanału szyjki macicy, jałowe hodowle wydzieliny były stosunkowo rzadkie w obu grupach (u 8% i 37,8% kobiet w grupie głównej i porównawczej, ale statystycznie istotnie rzadziej w grupie głównej kobiet). W przypadkach, w których wykryto wzrost mikroorganizmów w śluzie szyjki macicy u kobiet z grupy głównej, powiązania kilku gatunków bakterii są istotnie częstsze. Takie wiodące patogeny procesów ropno-zapalnych jak Escherichia, Enterococci, mykoplazmy narządów płciowych i obligatoryjne beztlenowce (bakteroidy, peptostreptococci) występują 4 razy częściej w kanale szyjki macicy kobiet z przetrwaniem mikroorganizmów w endometrium. Gardnerella, Mobiluncus, Clostridia zostały znalezione w kanale szyjki macicy tylko u pacjentek z przetrwaniem mikroorganizmów w endometrium.

Rozwój procesów dysbiotycznych w mikrocenozie dolnego odcinka dróg rodnych jest wiodącym ogniwem patogenetycznym w mechanizmie wstępującego zakażenia endometrium, zwłaszcza u pacjentek z niewydolnością cieśniowo-szyjkową. Biorąc pod uwagę, że skład mikrocenozy pochwy jest stanem zależnym hormonalnie, obniżenie poziomu oporności na kolonizację pochwy może być związane z niewydolnością hormonalną, która wystąpiła u większości naszych pacjentek.

Ostatnie badania wykazały, że lokalna odporność zmienia się na tle przewlekłego zapalenia błony śluzowej macicy. Jeśli w endometrium zdrowych kobiet poza ciążą komórki B, T, NK, makrofagi występują w nieznacznych ilościach, to w przewlekłym zapaleniu błony śluzowej macicy dochodzi do gwałtownej aktywacji komórkowych i humoralnych reakcji zapalnych na poziomie lokalnym. Wyraża się to wzrostem nacieku leukocytów w endometrium, liczby limfocytów T, komórek NK, makrofagów, gwałtownym wzrostem miana IgM, IgA, IgG. Aktywacja lokalnych reakcji immunologicznych może prowadzić do zaburzenia łożyska, inwazji i rozwoju kosmówki, a ostatecznie do przerwania ciąży, jeśli występuje na tle przewlekłego zapalenia błony śluzowej macicy.

Długotrwałe zakażenie wirusowo-bakteryjne może doprowadzić do zmiany struktury antygenowej zakażonych komórek ze względu na faktyczne zakażone antygeny zawarte w strukturze błon powierzchniowych i powstawanie nowych antygenów komórkowych określonych przez genom komórkowy. W tym przypadku rozwija się odpowiedź immunologiczna na heterogenizowane autoantygeny, prowadząca do pojawienia się autoprzeciwciał, które z jednej strony mają destrukcyjny wpływ na komórki samego organizmu, ale z drugiej strony są reakcją ochronną ukierunkowaną na utrzymanie homeostazy. Reakcje autoimmunologiczne, wirusowo-bakteryjna kolonizacja endometrium należą do najczęstszych czynników etiologicznych powodujących rozwój przewlekłej postaci zespołu DIC.

W przypadku ciąży reakcje autoimmunologiczne i aktywacja infekcji mogą doprowadzić do rozwoju rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, wystąpienia miejscowej mikrozakrzepicy w okolicy łożyska z powstawaniem zawałów, a następnie odklejeniem się łożyska.

W ten sposób przewlekłe mieszane zakażenie wirusowo-bakteryjne u pacjentek z nawykowymi poronieniami, utrzymujące się przez długi czas w organizmie i pozostające bezobjawowe, prowadzi do aktywacji układu hemostazy i odpornościowego na poziomie lokalnym, które bezpośrednio uczestniczą w procesach obumierania i odrzucenia komórki jajowej.

W warunkach przewlekłego zapalenia błony śluzowej macicy w trakcie ciąży, układ odpornościowy, ewolucyjnie przystosowany do rozpoznawania i eliminowania obcych antygenów, może powodować niewystarczającą reakcję organizmu matki na rozwój ciąży.

Ostatnie badania wykazały, że u ponad 60% kobiet z nawykowym poronieniem, komórki krwi (limfokiny i monocyty) po inkubacji z komórkami trofoblastycznymi in vitro wytwarzają rozpuszczalne czynniki, które mają toksyczny wpływ na procesy rozwoju zarodka i trofoblastu. U kobiet z nienaruszoną funkcją rozrodczą i u których poronienia były spowodowane przyczynami genetycznymi lub anatomicznymi, zjawisko to nie jest wykrywane. Badania biochemiczne wykazały, że właściwości embriotoksyczne należą do cytokin produkowanych przez komórki CD4+ typu 1, a w szczególności interferonu.

Układ interferonowy powstał w filogenezie równocześnie z układem odpornościowym, ale różni się od niego. Jeśli układ odpornościowy ma na celu utrzymanie stałości środowiska białkowego organizmu, jego funkcją jest rozpoznawanie i niszczenie obcych substratów, które wniknęły do organizmu, w tym wirusów i bakterii, to interferon chroni organizm przed rozprzestrzenianiem się obcej informacji genetycznej i własnego materiału genetycznego przed destrukcyjnymi skutkami. W przeciwieństwie do układu odpornościowego układ interferonowy nie ma wyspecjalizowanych organów i komórek. Istnieje w każdej komórce, ponieważ każda komórka może zostać zainfekowana i musi mieć system rozpoznawania i eliminowania obcej informacji genetycznej, w tym wirusowych kwasów nukleinowych.

W zależności od źródła produkcji interferony dzielimy na

• Typ I - nieimmunologiczny (obejmuje a-IFN i beta-IFN). Ten typ interferonu jest wytwarzany przez wszystkie komórki jądrowe, w tym nieimmunokompetentne;
• Typ II - odpornościowy - y-IFN - jego produkcja jest funkcją komórek immunokompetentnych i odbywa się w procesie odpowiedzi immunologicznej.

Każdy typ interferonu ma swój własny gen. Geny interferonu zlokalizowane są na chromosomach 21 i 5. Normalnie znajdują się w stanie represji, a do ich aktywacji konieczna jest indukcja. IFN wydzielany w wyniku indukcji jest uwalniany przez komórki do krwi lub otaczającego płynu międzykomórkowego. Początkowo uważano, że główną biologiczną rolą interferonu jest jego zdolność do tworzenia stanu odporności na infekcję wirusową. Obecnie ustalono, że działanie interferonów jest znacznie szersze. Aktywują one odporność komórkową poprzez zwiększenie cytotoksyczności komórek NK, fagocytozy, prezentacji antygenu i ekspresji antygenów zgodności tkankowej, aktywacji monocytów i makrofagów itp. Działanie przeciwwirusowe interferonu wiąże się z indukcją syntezy dwóch enzymów wewnątrz komórki - kinazy białkowej i 2-5' syntetazy oligoadenylanowej. Te dwa enzymy odpowiadają za indukowanie i utrzymywanie stanu odporności na infekcję wirusową.

Chociaż układ interferonu nie zapobiega wnikaniu cząsteczki wirusa do organizmu, to jednak mocno ogranicza jego rozprzestrzenianie się. Jednocześnie antyproliferacyjne i immunomodulacyjne działanie interferonu może wnieść znaczący wkład w realizację przeciwwirusowego działania interferonu. Układ interferonu może blokować proliferację zakażonych wirusem komórek i jednocześnie konfigurować niemal wszystkie ogniwa układu odpornościowego w celu wyeliminowania patogenu. W ten sposób powiązana jest interakcja układu odpornościowego i układu interferonu. W tym przypadku interferon jest pierwszą linią obrony przed wirusem, a układ odpornościowy wchodzi do gry nieco później. W zależności od dawki interferonu wpływa on na produkcję przeciwciał przez limfocyty B. Proces tworzenia przeciwciał jest regulowany przez limfocyty T pomocnicze. Limfocyty T pomocnicze, w zależności od antygenów głównego kompleksu zgodności tkankowej na nich wyrażonych, dzielą się na dwa podtypy Th1 i Th2. Cytokiny, do których zalicza się y-IFN, hamują tworzenie przeciwciał. Wszystkie rodzaje interferonów stymulują praktycznie wszystkie funkcje makrofagów i wspomagają funkcjonalną aktywność komórek NK, które dokonują niespecyficznej i zależnej od antygenu lizy komórek zakażonych wirusem.

Podczas ciąży fizjologicznej zachodzi złożona restrukturyzacja układu interferonowego, w zależności od wieku ciążowego. W I trymestrze wielu autorów odnotowuje aktywację genezy interferonu z jego późniejszym spadkiem w II i III trymestrze. Podczas ciąży interferon jest produkowany nie tylko przez komórki krwi matki, ale także przez komórki i tkanki pochodzenia płodowego. Ze względu na swoje właściwości fizyczne i biologiczne interferon trofoblastyczny należy do IFN-a i jest oznaczany we krwi matki i płodu. W I trymestrze trofoblast produkuje 5-6 razy więcej interferonu niż w III trymestrze. Pod wpływem wirusów trofoblast wydziela mieszaninę interferonów.

Jedną z funkcji interferonu w czasie ciąży jest zapobieganie transplacentalnemu rozprzestrzenianiu się infekcji wirusowej. Podczas infekcji wirusowej poziom interferonu wzrasta zarówno we krwi matki, jak i płodu.

Inny patogenetyczny mechanizm aktywności przeciwwirusowej interferonu trofoblastu wiąże się z jego zdolnością do indukowania ekspresji antygenów klasy I głównego układu zgodności tkankowej na trofoblaście. Prowadzi to do zwiększonej aktywności komórek zaangażowanych w interakcję z wirusami: cytotoksycznych komórek T, makrofagów, NK i tym samym do aktywacji lokalnych zmian zapalnych, za pomocą których zapobiega się rozprzestrzenianiu się infekcji wirusowej z matki na płód. Jednak nadmierna aktywacja cytokin zapalnych, w tym interferonów, przez dużą dawkę infekcji może prowadzić do rozwoju reakcji immunologicznych ukierunkowanych na eliminację patogenu z jednoczesnym zaburzeniem prawidłowego rozwoju i funkcji trofoblastu i łożyska.

Ostatnio interferon-y jest uważany za czynnik cytotoksyczny u kobiet z nawykowymi poronieniami. Wiadomo, że normalny stan interferonu charakteryzuje się niską zawartością w surowicy (>4 U/ml) i wyraźną zdolnością leukocytów i limfocytów do wytwarzania tych białek w odpowiedzi na induktory. W normalnych warunkach wszystkie rodzaje interferonu są syntetyzowane w pewnej proporcjonalnej relacji. Dysproporcja w produkcji różnych rodzajów interferonu może prowadzić do rozwoju procesu patologicznego. Ostre infekcje wirusowe prowadzą do gwałtownego wzrostu poziomu interferonu w surowicy, podczas gdy zależne od interferonu wewnątrzkomórkowe mechanizmy przeciwwirusowe są jednocześnie aktywowane. W pierwotnym epizodzie opryszczki narządów płciowych szybkość aktywacji układu interferonu w obronie przeciwwirusowej nie jest wystarczająco wysoka, aby spowolnić rozprzestrzenianie się wirusa. To, jak się wydaje, może być jedną z przyczyn przewlekłości tej choroby.

W nawracających zakażeniach wirusowych obserwuje się zahamowanie procesów interferonogenezy, co wyraża się w podstawowych wskaźnikach interferonu w surowicy w połączeniu z ostro stłumioną zdolnością limfocytów i leukocytów do produkcji interferonu a, beta i y. Taki stan układu interferonowego nazywa się niedoborem interferonu.

W przypadku mieszanej przewlekłej infekcji wirusowej status IFN charakteryzuje się praktycznie całkowitym brakiem zdolności leukocytów do produkcji y-IFN.

W chorobach autoimmunologicznych stan układu odpornościowego i interferonu charakteryzuje się najczęściej obecnością odwrotnych zależności: przy prawidłowym lub nawet podwyższonym poziomie funkcjonowania układu odpornościowego obserwuje się zahamowanie genezy interferonu.

Tak więc zarówno patologie autoimmunologiczne, jak i przewlekłe choroby wirusowe charakteryzują się głębokim zahamowaniem genezy interferonu – stanem niedoboru interferonu. Różnica między nimi polega jedynie na odwrotnej dynamice interferonu w surowicy: w chorobach autoimmunologicznych ten ostatni jest podwyższony, w przewlekłych mieszanych infekcjach wirusowych pozostaje w granicach wartości tła.

Stopień zahamowania produkcji interferonu świadczy o ciężkości przewlekłego procesu i konieczności wdrożenia odpowiedniego leczenia, uwzględniającego stwierdzone zmiany parametrów statusu IFN.

Jak wspomniano powyżej, komórki pomocnicze T dzielą się na dwa typy w zależności od wyrażanych antygenów głównego układu zgodności tkankowej, a także od rodzaju wydzielanych cytokin: Th1 i Th2. Komórki TM wydzielają IL-2, TNF-beta, IFN-y, które stymulują procesy odporności komórkowej. Komórki Th2 wydzielają IL-4, IL-5, IL-10, które hamują reakcje odporności komórkowej i promują indukcję syntezy przeciwciał. Podczas prawidłowo rozwijającej się ciąży, począwszy od wczesnych stadiów, we krwi dominują cytokiny Th2 - regulatorowe. Są one wydzielane przez kompleks płodowo-łożyskowy przez wszystkie trzy trymestry i są jednocześnie oznaczane zarówno w tkance doczesnej, jak i komórkach łożyska. Cytokiny Th1 (IFN-y i IL-2) są syntetyzowane w nieznacznych ilościach w porównaniu z ilością cytokin w pierwszym trymestrze i są ledwie oznaczane w drugim i trzecim trymestrze. Cytokiny Th1 i Th2 są w antagonistycznych relacjach. Wyjaśnia to obecność wysokich poziomów Th2 podczas normalnej ciąży. Uważa się, że cytokiny Th2 blokują odpowiedzi immunologiczne komórek, promują rozwój i inwazję trofoblastu oraz stymulują steoidogenezę (progesteron, hCG). Jednoczesna obecność niewielkich ilości γ-IFN jest konieczna do ograniczenia inwazji trofoblastu.

W przypadku klinicznego zagrożenia poronieniem profil cytokinowy zmienia się w kierunku przewagi γ-IFN i il-2, z minimalną zawartością H-4 i il-10. Większość komórek pomocniczych T w endometrium kobiet z poronieniami nawykowymi należy do typu Th1. Temu wariantowi odpowiedzi cytokinowej towarzyszy produkcja il-2, γ-IFN, a odpowiedź ta nie zależy od wieku ani liczby poprzednich ciąż.

Cytokiny prozapalne aktywują cytotoksyczne właściwości komórek NK i aktywność fagocytarną makrofagów, które występują w zwiększonych ilościach w endometrium i tkance doczesnowej u pacjentek z przewlekłym zapaleniem błony śluzowej macicy i mogą mieć bezpośredni szkodliwy wpływ na trofoblast. Wiadomo, że cytokiny Th1 hamują syntezę gonadotropiny kosmówkowej. Podsumowując, procesy, które indukują cytokiny prozapalne, hamują i ostatecznie mogą zatrzymać rozwój ciąży we wczesnych stadiach, uczestnicząc w patogenezie nawykowego poronienia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]