Nosiciele bakterii E. coli produkującej kolibaktynę mają trzykrotnie większe ryzyko zachorowania na raka jelita grubego

W czasopiśmie eGastroenterology opublikowano badanie japońskich onkologów i gastroenterologów: u osób z rodzinną polipowatością gruczolakowatą (FAP) poszukiwano bakterii E. coli, będących nosicielami wysepek PKS i produkujących genotoksynę – kolibaktynę. Okazało się, że u pacjentów, u których zdiagnozowano już raka jelita grubego, obecność tych bakterii w polipach była trzykrotnie częstsza niż u pacjentów bez historii raka. Potwierdza to hipotezę, że poszczególne mikroorganizmy mikrobiomu mogą przyspieszać karcynogenezę w genetycznie podatnej jelicie grubym.

Tło badania

Rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP) to zespół dziedziczny spowodowany mutacjami genu APC, w którym okrężnica jest usiana gruczolakami, a ryzyko zachorowania na raka jelita grubego (CRC) jest niezwykle wysokie już w młodym wieku. Nawet przy aktywnym monitorowaniu endoskopowym i profilaktyce farmakologicznej, u niektórych pacjentów choroba postępuje szybko, co skłania do poszukiwania dodatkowych „akceleratorów” karcynogenezy, w tym wśród składników mikrobiomu jelitowego.

Jednym z takich kandydatów od dawna jest kolibaktyna, genotoksyna szczepów Escherichia coli przenoszących wysepkę PKS. W modelach i seriach klinicznych powoduje ona uszkodzenia DNA, charakterystyczne opóźnienia cyklu komórkowego i tworzy rozpoznawalny sygnaturę mutacji SBS88/ID18 w nabłonku jelita grubego; u niektórych pacjentów ze sporadycznym rakiem jelita grubego obecność tej sygnatury wyróżnia określony podtyp molekularny guza. To sprawia, że E. coli pks+ jest potencjalnym modyfikatorem ryzyka, zwłaszcza gdy podłoże genetyczne jest już „przygotowane” do wzrostu guza.

Dane dotyczące zespołów dziedzicznych są jednak fragmentaryczne: większość badań dotyczyła sporadycznego CRC, a nie stanów przednowotworowych, takich jak FAP; często wykorzystywano próbki kału lub tkanki „mieszane”, co utrudniało powiązanie bakterii z polipami; a markery tkankowe uszkodzenia DNA (np. γ-H2AX) i stanu zapalnego rzadko były oceniane równolegle w celu zbliżenia się do mechanizmu. W związku z tym pozostaje pytanie, czy bakteria Pks+ E. coli częściej występuje w polipach u pacjentów z FAP i czy wiąże się z cechami klinicznymi wyższego ryzyka onkologicznego.

Nowe badanie opublikowane w czasopiśmie eGastroenterology rozwiązuje ten problem: w kohorcie pacjentów z FAP, w większości bez wcześniejszej operacji jelita grubego, naukowcy poszukiwali bakterii Pks+ E. coli w polipach i korelowali ich obecność z historią CRC oraz markerami tkankowymi uszkodzenia/zapalenia DNA. Ten projekt pozwala nam ocenić nie tylko częstość występowania potencjalnego czynnika ryzyka, ale także jego biologiczny ślad w samym celu karcynogenezy – gruczolakach jelita grubego w FAP.

Kontekst: Dlaczego kolibaktyna i FAP

Bakterie E. coli (pks+ E. coli ) produkujące kolibaktynę zostały już wykryte u około 67% pacjentów ze sporadycznym rakiem jelita grubego i około 21% osób zdrowych; w eksperymentach toksyna powoduje uszkodzenie DNA (γ-H2AX), zatrzymanie cyklu komórkowego i przyspieszenie nowotworzenia. W FAP, dziedzicznej chorobie związanej z mutacją APC, jelita są usiane gruczolakami, a każde „dodatkowe” ryzyko jest szczególnie istotne. Nowe badania nie dotyczą pacjentów po usunięciu jelita, ale z zachowaną okrężnicą – czyli w najbardziej „naturalnym” środowisku dla mikrobioty.

Jak to zrobiono

W okresie od stycznia 2018 do sierpnia 2019 roku pobrano próbki polipów i błon śluzowych od 75 pacjentów z FAP podczas endoskopii i przebadano je na obecność bakterii Pks+ E. coli. Równolegle oceniono czynniki kliniczne i wykonano badanie immunohistochemiczne w celu określenia uszkodzenia DNA (γ-H2AX) oraz markerów stanu zapalnego (IL-6, IL-1β). Pacjentów, którzy nie przeszli operacji jelita grubego, porównano oddzielnie, aby wykluczyć wpływ operacji na mikrobiotę.

Główne wyniki

U nieoperowanych pacjentów z FAP, nosicielstwo bakterii Pks+ w polipach było istotnie częstsze u osób, które wcześniej chorowały na raka jelita grubego: iloraz szans 3,25 (95% CI 1,34-7,91). W polipach z bakteriami Pks+, γ-H2AX (oznaka uszkodzenia DNA) był silniej wybarwiony, a stężenie IL-6 wykazywało tendencję wzrostową; stężenie IL-1β nie uległo istotnej zmianie. U palaczy, Pks+ E. coli było częstsze, podczas gdy płeć, wiek i spożycie alkoholu nie wykazywały istotnego związku. Warto zauważyć, że u pacjentów po operacji jelita grubego, w polipach nie wykryto bakterii Pks+ – co pośrednio wskazuje na to, jak bardzo operacja zmienia „pole” mikrobiologiczne.

Co warto zapamiętać (w dwóch krokach)

• Istnieje związek, ale związek przyczynowo-skutkowy nie został udowodniony: badanie ma charakter asocjacyjny i ma na celu sformułowanie hipotezy. Potrzebne są duże, wieloośrodkowe kohorty i obserwacje longitudinalne.
• Biomarkery „śladu” kolibaktyny są jasne: γ-H2AX i sygnał zapalny (IL-6) były podwyższone w polipach pks+ - mechanistycznie pasuje to do obrazu niestabilności genomowej wywołanej przez kolibaktynę.

Dlaczego ma to znaczenie dla pacjentów z ryzykiem dziedzicznym

FAP to rzadka, ale poważna choroba: gruczolaki pojawiają się w dziesiątkach, a nawet setkach, a ryzyko zachorowania na raka jest wysokie już w młodym wieku. Jeśli część tego ryzyka jest „napędzana” przez konkretną bakterię, pojawiają się nowe możliwości profilaktyki. Autorzy badania podkreślają, że obecność bakterii Pks+ E. coli nie była związana z „gęstością” polipów (ciężkością FAP) – to znaczy, że bardziej prawdopodobne jest, że mówimy o jakościowym akceleratorze karcynogenezy, a nie tylko o „satelitarnym” zespole wielu gruczolaków.

Co to może oznaczać w praktyce (na razie hipotetycznie)

• Badanie ryzyka mikrobiologicznego: poszukiwanie bakterii Pks+ E. coli w biopsjach/kale jako część monitorowania pacjentów z FAP.
• Punktowa profilaktyka mikrobiomu: ukierunkowana na kolibaktynę (bakteriofagi, selektywne antybiotyki, probiotyki/postbiotyki) – dopiero po badaniach klinicznych.
• Markery odpowiedzi: monitorowanie γ-H2AX, IL-6 jako wskaźników stresu wywołanego przez drobnoustroje w trakcie interwencji.
• Czynniki behawioralne: Zaprzestanie palenia wydaje się szczególnie istotne, biorąc pod uwagę wyższą częstość występowania zespołu paranoiczno-pks+ u palaczy.

Ograniczenia, które sami autorzy szczerze podali

Mała próba i pojedynczy ośrodek ograniczają moc statystyczną; nie wszystkie czynniki związane ze stylem życia (np. dieta) są brane pod uwagę; możliwy jest stronniczy dobór polipów; niektórzy pacjenci nie mieli weryfikacji genetycznej ze względu na ograniczenia prawne. Autorzy oddzielnie zauważają, że potrzebne jest potwierdzenie w zewnętrznych kohortach i poszukiwanie „sygnatury” kolibaktyny w profilu mutacji (SBS88) – pomogłoby to przejść od skojarzenia do bardziej pewnych wniosków na temat wpływu toksyny.

Co dalej?

Logicznym kolejnym krokiem są wieloośrodkowe badania przed i po zabiegach (polipektomia, sanityzacja mikrobioty), integracja testów mikrobiomu z markerami klinicznymi i molekularnymi oraz sprawdzenie, czy eradykacja E. coli pks+ zmniejsza rzeczywiste ryzyko zachorowania na raka u osób z FAP. Jeśli hipoteza się potwierdzi, będziemy mieli rzadki przykład, jak konkretny czynnik mikrobiologiczny może być ukierunkowany na profilaktykę raka w zespole dziedzicznym.

Źródło: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M. i in. Udział Escherichia coliwytwarzającej kolibaktynę w karcynogenezie okrężnicy. eGastroenterologia. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177