Białko wirusa Epsteina-Barr zwiększa aktywność genu raka w komórkach szyjki macicy zakażonych wirusem HPV

Naukowcy wykazali, że antygen jądrowy wirusa Epsteina-Barr EBNA1 jest w stanie zwiększyć ekspresję dwóch genów komórkowych związanych z progresją nowotworu jednocześnie – Derlin1 (DERL1) i PSMD10 ( gankyryna ) – w linii modelowej raka szyjki macicy HeLa. W eksperymencie porównano trzy grupy komórek: z ekspresją EBNA1, z „pustym” plazmidem kontrolnym i bez transfeccji. Po wyizolowaniu RNA poziom mRNA zmierzono metodą RT-qPCR i oceniono różnice (Mann-Whitney, p < 0,05). Wynik: na tle EBNA1, DERL1 wzrósł około 3-krotnie (p ≈ 0,028), PSMD10 – około 2-krotnie (p ≈ 0,02-0,03); zmiany w ZEB1 i CNN3 były statystycznie nieistotne. Autorzy zasugerowali, że takie „skręcenie” transkrypcyjne może wspomagać przeżycie komórek nowotworowych i przyspieszać postęp raka szyjki macicy, szczególnie w kontekście możliwego współzakażenia wirusami HPV i EBV.

Tło badania

Rak szyjki macicy jest prawie zawsze związany z obecnością wysokoonkogennych typów wirusa HPV, ale coraz więcej dowodów wskazuje na rolę koinfekcji w przyspieszaniu złośliwości i progresji nowotworu. Wirus Epsteina-Barr (EBV) często występuje w tkankach szyjki macicy w połączeniu z wirusem HPV; metaanalizy i serie przypadków powiązały ten „duet” z wyższym stopniem dysplazji i niekorzystnymi cechami molekularnymi. Sugeruje się, że wirus EBV może wzmacniać sygnały transformacji HPV, zwiększać oporność komórek na apoptozę i przebudowywać mikrośrodowisko guza.

Kluczowe białko latencji wirusa EBV, EBNA1, występuje w niemal wszystkich nowotworach związanych z EBV. Utrzymuje liczbę kopii episomów, reguluje promotory wirusowe i może wpływać na transkrypcję genów komórkowych, dostrajając w ten sposób sieci ekspresji gospodarza. Te właściwości sprawiają, że EBNA1 jest prawdopodobnym kofaktorem karcynogenezy i potencjalnym celem interwencji w nowotworach nabłonkowych EBV-dodatnich.

Geny związane z kontrolą jakości i degradacją białek są uważane za potencjalne „węzły” takiego efektu. Derlin1 (DERL1) jest składnikiem szlaku ERAD (usuwania nieprawidłowo sfałdowanych białek z ER), który w stanie hiperaktywacji wspiera przeżycie zestresowanych komórek nowotworowych; PSMD10 (gankiryna) jest podjednostką regulatorową proteasomu, o której wiadomo, że hamuje szlak p53/RB i nasila proliferację. Oba geny były wielokrotnie opisywane jako proonkogenne w różnych modelach i dlatego są interesujące jako źródło informacji o wpływie wirusa EBV na środowisko komórkowe.

W tym kontekście nowe badanie opublikowane w czasopiśmie „Genes & Cancer” sprawdza, czy EBNA1 może bezpośrednio „dostrajać” ekspresję DERL1 i PSMD10 w komórkach raka szyjki macicy (model HeLa), a tym samym przyczyniać się do fenotypu przeżycia/oporności. Autorzy analizują poziomy mRNA genów docelowych w porównaniu z grupą kontrolną i omawiają uzyskany wzorzec sygnalizacji jako potencjalny molekularny sygnał wirusa EBV podczas koinfekcji z wirusem HPV.

Dlaczego to jest ważne?

HPV jest głównym czynnikiem etiologicznym raka szyjki macicy, ale do transformacji złośliwej często niezbędne są dodatkowe „kofaktory”. EBV jest znany jako onkowirus w nowotworach nabłonkowych i limfoidalnych i często występuje w tkankach szyjki macicy razem z HPV. Wykazując, że jedno z kluczowych białek utajonych EBV bezpośrednio zmienia ekspresję genów zaangażowanych w stres ER (DERL1) i regulację szlaku proteasom/p53-RB (gankyryna, PSMD10), nasza praca stawia praktyczne pytanie: czy EBV może zwiększać oporność komórek szyjki macicy na apoptozę i leczenie, czyniąc guz bardziej „żywotnym”?

Kogo dokładnie „dotyka” EBNA1?

• DERL1 (Derlin1) to białko błonowe siateczki śródplazmatycznej, uczestniczące w systemie usuwania błędnie sfałdowanych białek (ERAD); jego nadmierna ekspresja jest związana ze wzrostem/migracją komórek i odpornością na apoptozę.
• PSMD10 (gankyryna) to podjednostka regulacyjna proteasomu 26S; negatywnie wpływa na p53 i RB1 poprzez oś MDM2/CDK4, wspomagając proliferację i przeżycie guza.
• ZEB1 jest regulatorem transkrypcyjnym przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT); zwiększona ekspresja często towarzyszy inwazji i oporności na leki.
• CNN3 - kalponina-3 związana z aktyną; związana z migracją/przerzutami w niektórych nowotworach litych.

Jak odczytać te dane bez zbędnego szumu informacyjnego

Jest to model in vitro na jednej linii komórkowej (HeLa). Pomiary przeprowadzono jedynie na poziomie mRNA, bez potwierdzenia testami białkowymi (Western, immunohistochemia). Nie zbadano konsekwencji funkcjonalnych (proliferacja, inwazja, apoptoza). Brak porównania z prawidłowym nabłonkiem szyjki macicy i innymi statusami HPV, co oznacza, że możliwość przeniesienia wyników do kliniki jest ograniczona. To sprawia, że wyraźny „sygnał” dla dwóch genów jest jeszcze cenniejszy: zarysowuje on ślad molekularny EBNA1, który warto sprawdzić w modelach koinfekcji HPV/EBV, na materiale pierwotnym i w eksperymentach na zwierzętach.

Co to może oznaczać w przyszłości – praktyczne implikacje i hipotezy

• Biomarkery współzakażeń: Połączenie profilu HPV z ekspresją DERL1/PSMD10 i markerami EBV może pomóc w identyfikacji podgrup ryzyka i przewidywaniu oporności na leczenie.
• Punkty wejścia terapeutycznego: Jeśli EBNA1 stale zwiększa ekspresję DERL1/PSMD10, logiczne jest przetestowanie inhibitorów szlaku stresu ER/ERAD i modyfikatorów osi proteasom/p53-MDM2 w kontekście dodatnim pod względem zakażenia EBV.
• Stratyfikacja diagnostyczna. W serii klinicznej raka szyjki macicy warto skorelować status EBV z wynikami leczenia i ekspresją DERL1/PSMD10, aby zrozumieć, kto ma dodatkowy „wkład wirusowy” w agresywność.

Autorzy przyznają, że istnieją pewne ograniczenia, co jest zaletą

• Jedna linia HeLa; brak paneli linii HPV dodatnich/ujemnych.
• Brak potwierdzenia obecności białka i funkcjonalności (tylko RT-qPCR).
• Badanie ma charakter asocjacyjny: nie wykazano mechanizmu bezpośredniej regulacji promotorów EBNA1 dla tych genów ani zależności efektów od dawki/czasu.
• Nie przeprowadzono walidacji na podstawie klinicznych próbek szyjki macicy.

Wniosek

Praca ta stanowi nowy element w naszej wiedzy na temat możliwej współpracy HPV-EBV w raku szyjki macicy: utajone białko EBNA1 jest w stanie zmienić ekspresję genów wspierających przeżycie i proliferację komórek nowotworowych. Implikacje kliniczne są jeszcze odległe, ale DERL1 i PSMD10 wydają się być wiarygodnymi kandydatami na wskaźniki i cele w kontekście dodatniego wyniku testu na obecność EBV – pod warunkiem, że wyniki zostaną potwierdzone na poziomie białka, funkcji i w rzeczywistych tkankach nowotworowych.

Źródło: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. Antygen jądrowy 1 wirusa Epsteina-Barra zwiększa ekspresję Derlin1 i PSMD10 w komórkach HeLa. Genes & Cancer (przyjęto 24 lipca 2025 r.; opublikowano 6 sierpnia 2025 r.). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242