Leczenie otyłości poprzez hamowanie receptora NMDA ukierunkowane na GLP-1

W niedawnym badaniu opublikowanym w czasopiśmie Nature naukowcy opracowali nowy lek bimodalny MK-801, który skutecznie leczy otyłość, hiperglikemię i dyslipidemię w mysich modelach chorób metabolicznych poprzez połączenie antagonistycznego działania receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) z antagonistycznym działaniem receptora peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1).

Receptor NMDA jest ważnym kanałem jonowym mózgu, który wpływa na homeostazę masy ciała. Otyłość jest związana z neurotransmisją glutaminergiczną i plastycznością synaptyczną pośredniczoną przez receptory NMDA.

U myszy zahamowanie funkcji receptora NMDA w pniu mózgu zwiększa krótkotrwałe spożycie pokarmu, natomiast antagonizm tych receptorów w podwzgórzu zmniejsza spożycie pokarmu i masę ciała.

Inhibitory receptora NMDA, takie jak MK-801 i memantyna, powodują utratę wagi u szczurów i zmniejszone spożycie smacznego pokarmu u gryzoni i naczelnych. Antagoniści ci hamują również objadanie się u ludzi.

W tym przeglądzie naukowcy opracowali nowy związek MK-801, który łączy małego antagonistę cząsteczkowego z agonistą peptydowym w celu leczenia otyłości.

MK-801 dostarcza małą cząsteczkę modyfikatora receptora jonotropowego ukierunkowanego na receptor sprzężony z białkiem G. Aby uniknąć problemów związanych z niespecyficzną blokadą receptorów NMDA, zespół stworzył kombinację leków na bazie peptydów, obejmującą inhibitor receptora NMDA MK-801 i analog GLP-1.

Zastosowali redukowalne wiązanie disiarczkowe, aby opracować mechanizmy wrażliwe na reakcje redoks, zapewniające wewnątrzkomórkowe uwalnianie MK-801, co pozwoliło na sumaryczną aktywność komórkową agonisty GLP-1 i antagonisty NMDA.

Naukowcy opracowali MK-801 poprzez rozszczepienie i oczyszczenie peptydów po wytworzeniu łącznika disulfidowego i ocenili zdolność związku do przenoszenia protrakcji. Funkcjonalizowali łącznik disulfidowy po reakcji z lekiem zawierającym aminę.

Ocenę in vitro przeprowadzono przy użyciu chromatografii cieczowej o odwróconej fazie (UPLC) i testów przenoszenia energii rezonansu bioluminescencji (BRET).

Stworzono również koniugaty zawierające różne analogi peptydów, w tym peptyd YY (PYY), peptyd glukozo-insulinotropowy (GIP) i koagonistę GIP/GLP-1. Te koniugaty mogą zwiększać skuteczność odchudzania.

Naukowcy zbadali glukometaboliczne właściwości MK-801 w mysim modelu cukrzycowym db/db i dwupłciowych samcach szczurów Sprague-Dawley (SD). Zbadali niekorzystny profil MK-801-GLP-1, w szczególności jego wpływ na hipertermię i hiperlokomocję.

Przeprowadzili badania fenotypowania metabolicznego i pośredniej kalorymetrii przy użyciu myszy DIO C57BL/6J. Po ustaleniu dawki ocenili efekty metaboliczne in vivo, porównując MK-801-GLP-1 z terapią MK-801 i nośnikami.

Zespół potwierdził skuteczność MK-801-GLP-1 w zarządzaniu bilansem energetycznym poprzez normalizację masy ciała i masy tkanki tłuszczowej w porównaniu do osób kontrolnych w tym samym wieku.

Przeprowadzili porównawcze badania transkryptomiczne, aby określić wpływ koniugatu na pień mózgu i układ nagrody mezolimbicznej. Istotna różnica w utracie wagi między dwoma metodami leczenia może komplikować interpretację zmian w regulacji transkrypcyjnej.

Codzienne podskórne wstrzyknięcia MK-801 powodowały zależne od dawki zmniejszenie spożycia pokarmu i masy ciała. Z drugiej strony przewlekła terapia zwiększała hipertermię i hiperlokomocję, co czyniło ją nieodpowiednią do leczenia otyłości.

W różnych modelach gryzoni z chorobami metabolicznymi i otyłością leczenie kombinacją MK-801-GLP-1 znacząco korygowało otyłość, cukrzycę i dyslipidemię.

Istotne różnice w odpowiedziach proteomicznych i transkryptomicznych komórek podwzgórza związanych z plastycznością synaptyczną i przekaźnictwem glutaminergicznym wskazują, że koniugat może wywoływać zmiany neurostrukturalne w neuronach ekspresujących glukagonopodobny peptyd-1.

Korzyści z utraty wagi MK-801 mogą wynikać z połączenia wpływu na równowagę energetyczną i zaburzenia nawyków żywieniowych. Podwójne działanie hamowania NMDA na żywność może zmniejszyć skuteczność utraty wagi w wyniku systemowego narażenia na antagonizm NMDA.

Znaczne właściwości zmniejszające masę ciała koniugatu MK-801-GLP-1, a także silne zmiany w podwzgórzu w białkach i transkryptach związanych z neuroplastycznością receptora NMDA, sugerują, że zmiany w biodystrybucji związku wywołane przez ukierunkowanie peptydu glukagonopodobnego-1 mogą skutecznie ominąć dostarczanie MK-801 do włókien nerwowych nerwu błędnego i kierować go do komórek nerwowych w jądrze pasma samotnego (NTS).

MK-801-GLP-1 wykazywał synergistyczne działanie redukujące masę ciała u myszy, czego wynikiem była 23% redukcja masy ciała w porównaniu z podłożem i monoterapią dawkowaną.

U myszy DIO pojedyncze wstrzyknięcie GLP-1 lub MK-801-GLP-1 obniżyło poziom glukozy we krwi, natomiast leczenie ekwimolarnym stężem MK-801 nie miało znaczącego wpływu na glikemię.

Po dziewięciu dniach grupa leczona kombinacją MK-801-GLP-1 straciła 15% masy ciała, podczas gdy w grupie leczonej oryginalnym analogiem GLP-1 spadek ten wyniósł 3,5%.

Badanie wykazało, że bimodalna strategia molekularna, łącząca antagonizm receptora NMDA i antagonizm receptora peptydu glukagonopodobnego-1, może skutecznie korygować otyłość, hiperglikemię i dyslipidemię w mysich modelach chorób metabolicznych.

Ta metoda pokazuje wykonalność wykorzystania ukierunkowanego peptydem ukierunkowania w celu stworzenia specyficznej dla komórek modulacji receptorów jonotropowych i terapeutycznego potencjału jednocząsteczkowego połączonego agonizmu receptora glukagonopodobnego peptydu-1 i antagonizmu receptora NMDA w celu bezpiecznego i skutecznego leczenia otyłości. Konieczne są dalsze badania w celu zbadania efektów utraty wagi MK-801 w warunkach klinicznych.