Leczenie otyłości poprzez hamowanie receptora NMDA ukierunkowanego na GLP-1

W niedawnym badaniu opublikowanym w Nature naukowcy opracowali nowy lek bimodalny MK-801, który skutecznie leczy otyłość, hiperglikemię i dyslipidemię w mysich modelach zaburzeń metabolicznych chorób poprzez połączenie antagonizmu receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) z antagonizmem receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1).

Receptor NMDA to ważny kanał jonowy w mózgu, który wpływa na homeostazę masy ciała. Otyłość jest powiązana z neurotransmisją glutaminergiczną i plastycznością synaptyczną, w której pośredniczą receptory NMDA.

U myszy zahamowanie funkcji receptora NMDA w pniu mózgu zwiększa krótkotrwałe spożycie pokarmu, ale antagonizm tych receptorów w podwzgórzu powoduje zmniejszenie przyjmowania pokarmu i masy ciała.

Inhibitory receptora NMDA, takie jak MK-801 i memantyna, powodują zmniejszony przyrost masy ciała u szczurów i zmniejszone spożycie smacznego pokarmu u gryzoni i naczelnych innych niż ludzie. Ci antagoniści hamują także napadowe objadanie się u ludzi.

W tym przeglądzie naukowcy opracowali nowy związek MK-801, który łączy drobnocząsteczkowego antagonistę z agonistą peptydowym do leczenia otyłości. p>

MK-801 dostarcza małocząsteczkowy modyfikator receptora jonotropowego, którego celem jest receptor sprzężony z białkiem G. Aby uniknąć problemów związanych z nieswoistym blokowaniem receptorów NMDA, zespół stworzył kombinację leków na bazie peptydów, w tym inhibitor receptora NMDA MK-801 i analog GLP-1.

Wykorzystali redukowalne wiązanie dwusiarczkowe, aby opracować mechanizmy wrażliwe na reakcje redoks, które pośredniczą w wewnątrzkomórkowym uwalnianiu MK-801, umożliwiając addytywną aktywność komórkową agonistów GLP-1 i antagonistów NMDA.

Naukowcy opracowali MK-801 poprzez rozszczepienie i oczyszczenie peptydów po wytworzeniu łącznika dwusiarczkowego i ocenie zdolności związku do przenoszenia przedłużenia. Funkcjonalizowali łącznik dwusiarczkowy po reakcji z lekiem zawierającym aminę.

Oceniano je in vitro za pomocą ultrasprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami (UPLC) i testów bioluminescencyjnego rezonansowego transferu energii (BRET).

Stworzono także koniugaty zawierające różne analogi peptydów, w tym peptyd YY (PYY), peptyd insulinotropowy glukozy (GIP) i koagonista GIP/GLP-1. Koniugaty te mogą zwiększać skuteczność odchudzania.

Naukowcy zbadali charakterystykę glukometaboliczną MK-801 w modelu myszy db/db z cukrzycą i podwójnych samcach szczurów Sprague-Dawley (SD). Zbadali niekorzystny profil MK-801-GLP-1, zwłaszcza jego wpływ na hipertermię i hiperlokomocję.

Przeprowadzili badania fenotypu metabolicznego i kalorymetrii pośredniej na myszach DIO C57BL/6J. Po ustaleniu dawki ocenili efekty metaboliczne in vivo, porównując MK-801-GLP-1 z terapią i nośnikami MK-801.

Zespół potwierdził skuteczność MK-801-GLP-1 w zarządzaniu bilansem energetycznym poprzez normalizację masy ciała i masy tłuszczowej w porównaniu z dobranymi wiekowo grupami kontrolnymi.

Przeprowadzili porównawcze badania transkryptomiczne, aby określić wpływ koniugatu na pień mózgu i mezolimbiczny układ nagrody. Znacząca różnica w utracie masy ciała pomiędzy tymi dwoma sposobami leczenia może skomplikować interpretację zmian w regulacji transkrypcji.

Codzienne podskórne wstrzyknięcia MK-801 powodowały zależne od dawki zmniejszenie spożycia pokarmu i masy ciała. Z drugiej strony terapia przewlekła zwiększa hipertermię i hiperlokomocję, przez co nie nadaje się do leczenia otyłości.

W różnych modelach chorób metabolicznych i otyłości u gryzoni leczenie kombinacją MK-801-GLP-1 znacząco korygowało otyłość, cukrzycę i dyslipidemię.

Znaczące różnice w odpowiedziach proteomicznych i transkryptomicznych komórek podwzgórza związanych z plastycznością synaptyczną i transmisją glutaminergiczną wskazują, że koniugat może powodować zmiany neurostrukturalne w neuronach wykazujących ekspresję glukagonopodobnego peptydu-1.

Korzyści MK-801 związane z utratą wagi mogą wynikać z połączenia wpływu na bilans energetyczny i zaburzonych nawyków żywieniowych. Dwukierunkowe skutki hamowania NMDA z dietą mogą zmniejszać skuteczność utraty wagi w wyniku ogólnoustrojowej ekspozycji na antagonizm NMDA.

Znaczna skuteczność koniugatu MK-801-GLP-1 w utracie wagi, a także silne zmiany w podwzgórzu w białkach i transkryptach związane z neuroplastycznością receptora NMDA wskazują, że zmiany w biodystrybucji związku spowodowane przez peptyd glukagonopodobny Kierowanie regulowane przez -1, może skutecznie ominąć dostarczanie MK-801 do nerwu błędnego i kierować do komórek neuronalnych w jądrze pasma samotnego (NTS).

MK-801-GLP-1 synergicznie zmniejszał masę ciała u myszy, powodując 23% redukcję masy ciała v/v w porównaniu z monoterapią dawkowaną.

U myszy DIO pojedyncze wstrzyknięcie GLP-1 lub MK-801-GLP-1 obniżyło poziom glukozy we krwi, ale leczenie równomolowe MK-801 nie miało znaczącego wpływu na glikemię.

Po dziewięciu dniach grupa leczona kombinacją MK-801-GLP-1 straciła 15% swojej masy ciała w porównaniu z 3,5% w pierwotnej grupie z analogiem GLP-1.

Badanie wykazało, że bimodalna strategia molekularna łącząca antagonizm receptora NMDA i antagonizm receptora glukagonopodobnego peptydu-1 może skutecznie korygować otyłość, hiperglikemię i dyslipidemię w mysich modelach chorób metabolicznych.

Ta metoda pokazuje wykonalność stosowania ukierunkowania regulowanego peptydami w celu wytworzenia specyficznej dla komórki modulacji receptorów jonotropowych oraz potencjał terapeutyczny jednocząsteczkowego połączonego agonizmu receptora glukagonopodobnego peptydu-1 i antagonizmu receptora NMDA w bezpiecznym i skutecznym leczeniu otyłości. Konieczne są dalsze badania w celu zbadania wpływu MK-801 na utratę wagi w warunkach klinicznych.