Badanie mechanizmu wysypek skórnych wywołanych lekami

Chociaż leki często pomagają pacjentom odzyskać lub poprawić ich stan, miliony ludzi na całym świecie co roku cierpią z powodu nieprzewidywalnych reakcji toksycznych na leki. W szczególności dość częste są wysypki polekowe, którym towarzyszą takie objawy, jak zaczerwienienie, powstawanie pęcherzy i swędzenie skóry.

Ciężkie wysypki polekowe mogą zagrażać życiu i mieć długotrwałe skutki. Dlatego zrozumienie, jak i dlaczego występują wysypki polekowe, jest ważnym obszarem badań w naukach medycznych.

W tym celu w poprzednich badaniach zidentyfikowano określone warianty niektórych genów jako potencjalne czynniki wywołujące wykwity polekowe. Naukowcy uważają, że za występowanie wysypek polekowych odpowiedzialne są geny kodujące ludzki antygen leukocytowy (HLA), białko wyrażane na powierzchni białych krwinek, które odgrywa ważną rolę w układzie odpornościowym. Jednak obecne teorie nie potrafią wyjaśnić, dlaczego wykwity polekowe związane z HLA zwykle pojawiają się na skórze, a nie w wielu narządach w całym ciele.

Aby wypełnić tę lukę w wiedzy, zespół badawczy składający się z pracowników Shigeki Aoki, Kousei Ito i Akira Kazaoka z Graduate School of Medical and Pharmaceutical Sciences Uniwersytetu Chiba przeprowadził dogłębne badanie związku między HLA a wybuchami narkotyków. Wyniki ich badań opublikowano w PNAS Nexus.

Naukowcy najpierw przeprowadzili serię eksperymentów na mysich keratynocytach, które są głównym rodzajem komórek występujących w skórze. Te keratynocyty zmodyfikowano tak, aby wyrażały specyficzny wariant genu HLA zwany HLA-B57:01, który specyficznie wiąże się z lekiem przeciwwirusowym abakawirem. Następnie potwierdzili te wyniki u genetycznie zmodyfikowanych myszy wykazujących ekspresję HLA-B57:01, które poddano działaniu abakawiru.

Naukowcy odkryli, że keratynocyty wykazujące ekspresję HLA-B*57:01 i wystawione na działanie abakawiru wykazywały reakcje na stres retikulum endoplazmatycznego (ER), takie jak natychmiastowe uwalnianie wapnia do cytozolu i zwiększona ekspresja białka szoku cieplnego 70 (HSP70). Zaobserwowali także zwiększoną produkcję cytokin i migrację komórek odpornościowych. Narażenie na abakawir spowodowało nieprawidłowe fałdowanie HLA w ER, co doprowadziło do stresu ER.

Ponadto naukowcy odkryli, że stres ER można zmniejszyć stosując 4-fenylomaślan (4-PB). Eliminując ten stres, udało im się stłumić wystąpienie poważnych objawów wysypki polekowej. Ta nowa wiedza może stanowić podstawę dla innowacyjnych możliwości leczenia wysypek polekowych.

Ale jak te nowe informacje kontrastują z tym, co już wiadomo na temat HLA?

„Cząsteczki HLA są integralną częścią naszego układu odpornościowego i zazwyczaj prezentują obce antygeny białym krwinkom, które oceniają te antygeny jako własne lub obce. W tej ustalonej roli HLA zwykle odgrywają niewielką rolę” – wyjaśnia dr.Aoki.

„Jednak nasze badanie podkreśla nową funkcję cząsteczki HLA w komórkach skóry. Odkryliśmy, że specyficzny genotyp HLA w keratynocytach może rozpoznawać niektóre leki jako obce, powodując reakcję stresową siateczki śródplazmatycznej.”

Podsumowując, wyniki tego badania ujawniają nową rolę białek HLA w wykrywaniu potencjalnych zagrożeń w komórkach skóry i reagowaniu na nie. Zatem ich funkcje mogą wykraczać daleko poza prostą prezentację antygenów układowi odpornościowemu. Co więcej, biorąc pod uwagę, że wariant HLA danej osoby można określić na podstawie testów genetycznych, badania te mogą pomóc w opracowaniu środków zapobiegawczych i metod diagnostycznych chroniących przed poważnymi niepożądanymi reakcjami na leki.

Według dr Aoki jest to zgodne z aktualnymi kierunkami i trendami w naukach medycznych. „Spodziewamy się, że za 10 lat wkroczymy w erę «całego genomu», kiedy medycyna spersonalizowana oparta na indywidualnych genomach stanie się standardową praktyką” – komentuje.

„Na podstawie wyników tego badania wierzymy, że wszechstronne zrozumienie mechanizmu leżącego u podstaw działań niepożądanych leków zależnych od HLA umożliwi bezpieczną opiekę zdrowotną, a jednocześnie pozwoli pacjentom uniknąć niepotrzebnego cierpienia z powodu skutków ubocznych.”

Ogółem przyszłe badania w tej dziedzinie mogą zminimalizować występowanie wysypek polekowych i uchronić ludzi przed potencjalnie śmiertelnymi niepożądanymi reakcjami na leki.