Psychodeliki mogą przynosić korzyści terapeutyczne poprzez wpływ na receptory serotoninowe

Naukowcy z Icahn School of Medicine w Mount Sinai rzucili światło na złożone mechanizmy, dzięki którym klasa leków psychedelicznych wiąże się z receptorami serotoninowymi i aktywuje je, wywołując potencjalne efekty terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniami neuropsychiatrycznymi, takimi jak depresja i stany lękowe.

W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Nature zespół poinformował, że niektóre leki psychodeliczne wchodzą w interakcję z niedostatecznie zbadanym członkiem rodziny receptorów serotoninowych w mózgu, znanym jako 5 -HT1A, w celu wywołania korzyści terapeutycznych w modelach zwierzęcych.

„Psychedeliki, takie jak LSD i psilocybina, znajdują się w badaniach klinicznych z obiecującymi wczesnymi wynikami, chociaż nadal nie rozumiemy, w jaki sposób oddziałują z różnymi celami molekularnymi w mózgu, wywołując efekty terapeutyczne” – mówi pierwsza autorka, doktorantka Audrey Warren w Icahn Graduate School of Biomedical Sciences na Mount Sinai.

„Nasze badanie po raz pierwszy podkreśla, w jaki sposób receptory serotoninowe, takie jak 5-HT1A, prawdopodobnie modulują subiektywne skutki doznań psychedelicznych, a także odgrywają potencjalnie kluczową rolę w ich klinicznie obserwowanym wyniku terapeutycznym.”

LSD i 5-MeO-DMT, środek psychodeliczny występujący w wydzielinach ropuchy rzeki Kolorado, są znane ze swojego halucynogennego działania poprzez receptor serotoninowy 5-HT2A, chociaż leki te aktywują również 5-HT1A, co jest udowodnionym celem terapeutycznym w leczeniu depresji i stanów lękowych.

Ściśle współpracując ze współautorem dr Daliborem Samesem, profesorem na Wydziale Chemii Uniwersytetu Columbia, zespół zsyntetyzował i przetestował pochodne 5-MeO-DMT w testach sygnalizacji komórkowej i mikroskopii krioelektronowej w celu identyfikacji składniki chemiczne, które najprawdopodobniej powodują preferencyjną aktywację 5-HT1A w stosunku do 5-HT2A.

To podejście doprowadziło do odkrycia, że związek o nazwie 4-F,5-MeO-PyrT był najbardziej selektywny w stosunku do 5-HT1A z tej serii. Doktor Lyonna Parise, instruktorka w laboratorium dr Scotta Russo, dyrektora Centrum Neuronauki Afektywnej i Centrum Badań nad Mózgiem i Ciałem Icahn w Mount Sinai, następnie przetestowała ten związek wiodący na modelu myszy depresji i wykazały, że 4-F,5-MeO-PyrT ma działanie przeciwdepresyjne, które jest skutecznie modulowane przez 5-HT1A.

„Udało nam się dostroić platformę 5-MeO-DMT/serotonina, aby uzyskać maksymalną aktywność na interfejsie 5-HT1A i minimalną aktywność na interfejsie 5-HT2A” – wyjaśnia starszy autor, dr Daniel Wacker., adiunkt nauk farmakologicznych i neurologii w Icahn na górze Synaj.

„Nasze odkrycia sugerują, że receptory inne niż 5-HT2A nie tylko modulują efekty behawioralne wynikające z psychedelików, ale mogą również znacząco przyczyniać się do ich potencjału terapeutycznego. W rzeczywistości byliśmy mile zaskoczeni siłą tego wkładu w 5-HT2A MeO-DMT, który jest obecnie testowany w kilku badaniach klinicznych pod kątem leczenia depresji, wierzymy, że nasze badania doprowadzą do lepszego zrozumienia złożonej farmakologii psychedelików, które obejmują wiele typów receptorów.”

Naukowcy z Mount Sinai wykonali szczegółowe fotografie receptora serotoninowego i klinicznie udowodnionego celu leku 5-HT1A przy użyciu kriomikroskopii elektronowej, aby pokazać, jak wiążą się substancje psychodeliczne LSD i 5-MeO-DMT, a także selektywna pochodna 5-HT1A 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT). Zespół odkrył również, że 4-F,5-MeO-DMT wywiera działanie przeciwdepresyjne w modelach mysich za pośrednictwem 5-HT1A, potencjalnie przyczyniając się do terapeutycznych efektów substancji psychodelicznych obserwowanych w badaniach klinicznych. Autorzy: dr farmakologii Audre Warren i adiunkt farmakologii i neurologii Danielle Wacker.

Naukowcy mają nadzieję, że ich przełomowe odkrycia wkrótce doprowadzą do opracowania nowych leków na bazie substancji psychodelicznych, które nie będą miały właściwości halucynogennych obecnych leków. Oczekiwania podsyca odkrycie, że ich główny związek, najbardziej selektywny analog 5-HT1A 5-MeO-DMT, wykazał działanie przeciwdepresyjne bez halucynacji związanych z 5-HT2A.

Innym bezpośrednim celem naukowców jest zbadanie wpływu 5-MeO-DMT w przedklinicznych modelach depresji (biorąc pod uwagę ograniczenia badań z udziałem leków psychodelicznych, badania z pochodnymi 5-MeO-DMT ograniczono do modeli zwierzęcych).

„Wykazaliśmy, że substancje psychodeliczne mają złożone efekty fizjologiczne obejmujące wiele różnych typów receptorów” — podkreśla pierwszy autor Warren — „i jesteśmy teraz gotowi wykorzystać to odkrycie, aby opracować ulepszone terapie dla szerokiego zakresu zaburzeń psychicznych”.