Kluczowe białko zidentyfikowane w zapobieganiu utracie masy kostnej w osteoporozie

Osteoporoza, choroba charakteryzująca się porowatymi i łamliwymi kościami, stanowi poważne zagrożenie dla zdrowia szkieletu. Kości, będące głównym strukturalnym wsparciem ludzkiego ciała, zapewniają niezbędne wsparcie. Zmniejszenie masy kostnej nie tylko osłabia to wsparcie, ale także pogarsza ogólną funkcję, prowadząc do obniżenia jakości życia.

Wraz ze wzrostem częstości występowania osteoporozy w starzejącym się społeczeństwie wzrasta obciążenie zasobów opieki zdrowotnej przeznaczonych na opiekę długoterminową. Dlatego konieczne jest zrozumienie mechanizmów przyczyniających się do rozwoju osteoporozy i opracowanie skutecznych terapii celowanych, aby zminimalizować jej długoterminowe skutki.

Osteoblasty i osteoklasty to dwa rodzaje komórek, które odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu i przebudowie tkanki kostnej. Podczas gdy osteoblasty są komórkami tworzącymi kości i są odpowiedzialne za syntezę i odkładanie nowej tkanki kostnej, osteoklasty to komórki degradujące kości zaangażowane w rozkład i usuwanie starej lub uszkodzonej tkanki kostnej.

Zwiększenie odsetka osteoklastów prowadzi do utraty masy kostnej w stanach takich jak osteoporoza, reumatoidalne zapalenie stawów (zapalenie stawów) i przerzuty do kości (rak, który rozprzestrzenił się na kości). Osteoklasty powstają w wyniku różnicowania makrofagów lub monocytów, które są rodzajem komórek odpornościowych.

Hamowanie różnicowania osteoklastów może zatem służyć jako strategia terapeutyczna zapobiegająca utracie kości. Jednak dokładne mechanizmy molekularne regulujące złożony proces przebudowy kości pozostają niejasne.

W nowym badaniu profesor Tadayoshi Hayata, Takuto Konno i pani Hitomi Murachi z Uniwersytetu Naukowego w Tokio wraz z kolegami zagłębili się w molekularną regulację różnicowania osteoklastów. Stymulacja przez receptorowy ligand aktywatora jądrowego czynnika kappa B (RANKL) indukuje różnicowanie makrofagów w osteoklasty.

Ponadto szlaki sygnałowe białka morfogenetycznego kości (BMP) i transformującego czynnika wzrostu (TGF)-β odgrywają rolę w regulacji różnicowania osteoklastów za pośrednictwem RANKL. W bieżącym badaniu naukowcy starali się zbadać rolę Ctdnep1, fosfatazy (enzymu usuwającego grupy fosforanowe), o której doniesiono, że tłumi szlaki sygnałowe BMP i TGF-β.

Badanie opublikowano w czasopiśmie Biochemical and Biophysical Research Communications.

Profesor Hayata stwierdza: „RANKL działa jak «akcelerator» różnicowania osteoklastów. Prowadzenie samochodu wymaga nie tylko używania pedału przyspieszenia, ale także hamulców. Tutaj odkryliśmy, że Ctdnep1 działa jak «hamulec» różnicowania osteoklastów.” p>

Naukowcy najpierw zbadali ekspresję Ctdnep1 w makrofagach myszy leczonych RANKL i komórkach kontrolnych bez leczenia. Zauważyli, że ekspresja Ctdnep1 nie zmieniła się w odpowiedzi na stymulację RANKL. Jednakże był on zlokalizowany w cytoplazmie w postaci ziarnistej w makrofagach i zróżnicowany w osteoklasty, różniące się od jego normalnej lokalizacji okołojądrowej w innych typach komórek, co sugeruje jego funkcję cytoplazmatyczną w różnicowaniu osteoklastów.

Ponadto nokaut Ctdnep1 (obniżenie poziomu genu) spowodował wzrost liczby osteoklastów dodatnich pod względem kwaśnej fosfatazy opornej na winian (TRAP), gdzie TRAP jest markerem zróżnicowanych osteoklastów.

Nokaut Ctdnep1 spowodował zwiększoną ekspresję kluczowych markerów różnicowania, w tym „Nfatc1”, głównego czynnika transkrypcyjnego indukowanego przez RANKL w celu różnicowania osteoklastów. Wyniki te potwierdzają „funkcję hamującą” Ctdnep1, przez co negatywnie reguluje on różnicowanie osteoklastów. Co więcej, nokaut Ctdnep1 spowodował również zwiększoną absorpcję fosforanu wapnia, co sugeruje hamującą rolę Ctdnep1 w resorpcji kości.

Wreszcie, chociaż nokaut Ctdnep1 nie zmienił szlaków sygnalizacyjnych BMP i TGF-β, komórki z niedoborem Ctdnep1 wykazywały podwyższony poziom fosforylowanych (aktywowanych) białek, które są produktami szlaku sygnalizacyjnego RANKL. Wyniki te sugerują, że hamujący wpływ Ctdnep1 na różnicowanie osteoklastów może nie zachodzić za pośrednictwem szlaków sygnałowych BMP i TGF-β, ale poprzez negatywną regulację szlaku sygnałowego RANKL i poziomów białka Nfatc1.

Ogółem wyniki te dostarczają nowego wglądu w proces różnicowania osteoklastów i identyfikują potencjalne cele terapeutyczne, które można wykorzystać do opracowania terapii mających na celu zmniejszenie utraty masy kostnej spowodowanej nadmierną aktywnością osteoklastów. Oprócz chorób charakteryzujących się utratą masy kostnej, Ctdnep1 zidentyfikowano również jako czynnik sprawczy rdzeniaka wielopostaciowego, guza mózgu u dzieci. Autorzy są optymistami, że ich badania można rozszerzyć na inne choroby ludzkie wykraczające poza metabolizm kości.

Profesor Hayata podsumowuje: „Nasze wyniki sugerują, że Ctdnep1 jest niezbędny do zapobiegania nadmiernej osteoklastogenezie. Wyniki te mogą w dalszym ciągu poszerzać wiedzę na temat tego, w jaki sposób sieć fosforylacji-defosforylacji kontroluje różnicowanie osteoklastów i mogą dostarczyć nowych strategii terapeutycznych w leczeniu chorób kości związanych z osteoklastami nadmierna aktywność osteoklastów.”