Odkryto nowe białko, które stanie się celem leczenia cukrzycy

Na poziomie podstawowym cukrzyca jest chorobą wywołaną stresem. Stres mikroskopowy, powodujący stan zapalny i blokujący wytwarzanie trzustki insuliny oraz stres systemowy spowodowany utratą hormonu regulującego poziom cukru we krwi. Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (University of California, San Francisco, UCSF) odkryli cząsteczkę, która odgrywa kluczową rolę w zwiększeniu stresu we wczesnych stadiach cukrzycy - białka (białko TXNIP tioredoksyno-interakcji). Ta cząsteczka stymuluje rozwój procesu zapalnego prowadzącego do śmierci komórek trzustki wytwarzających insulinę.

Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie Cell Metabolism równolegle z pracą naukowców z University of Washington w St. Louis (Washington University w St. Louis).

To badanie można nazwać planem rozwoju nowych leków, którego mechanizmem działania będzie blokowanie efektów TXNIP i zapobieganie lub zawieszenie, a zatem rozwój procesu zapalnego wzmacnianego białkiem. Naukowcy pracujący w tym obszarze uważają, że strategia ta może przynieść korzyści pacjentom na najwcześniejszym etapie choroby, kiedy cukrzyca dopiero zaczyna się rozwijać lub powinna się rozwijać w najbliższej przyszłości (ten okres nazywany jest "miesiącem miodowym").

Liczne badania kliniczne wykazały, że zmiany w diecie i innych podejściach mogą opóźnić wystąpienie cukrzycy u niektórych osób, a nawet uniemożliwić jej rozwój w innych. Głównym celem tego badania - znaleźć sposób, aby przedłużyć „miesiąc miodowy” na czas nieokreślony, wyjaśnia jego dyrektor Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, profesor medycyny na UCSF i badacz na UCSF Diabetes Center (UCSF Diabetes Center) i California Institute ilościowej Biosciences (California Institute for Quantitative Biosciences).

Podstawą cukrzycy jest zaburzenie funkcji wyspecjalizowanych komórek trzustki - komórek beta, insuliny produkującej hormony, regulujących poziom cukru we krwi. Jedna komórka beta może zsyntetyzować milion cząsteczek insuliny na minutę. Oznacza to, że około miliarda komórek beta zdrowej trzustki wytwarza więcej cząsteczek insuliny rocznie niż ziarna piasku na jakiejkolwiek plaży i na jakiejkolwiek pustyni na świecie. Jeśli komórki beta umrą, trzustka nie będzie w stanie wytworzyć wystarczającej ilości insuliny, a organizm nie będzie w stanie utrzymać prawidłowego poziomu cukru we krwi. Dokładnie tak dzieje się z cukrzycą.

Badania przeprowadzone w ostatnich latach umożliwiły dr. Pope i jego współpracownikom wyciągnięcie wniosku, że stres retikulum endoplazmatycznego (ER) jest podstawą do niszczenia komórek beta i cukrzycy.

Retikulum endoplazmatyczne występuje w dowolnej komórce, a jego struktury pokryte błoną są wyraźnie widoczne pod mikroskopem. We wszystkich komórkach ER odgrywa ważną rolę, pomagając w przetwarzaniu i koagulowaniu syntetyzowanych przez nie białek. Ale w przypadku komórek beta ta struktura ma szczególne znaczenie ze względu na ich wyspecjalizowaną funkcję - wydzielanie insuliny.

Nagromadzenie w retikulum endoplazmatycznym (ER), aby nieodwracalnie wysokich poziomów rozłożonych białek powoduje hiperaktywacji wewnątrzkomórkowych ścieżek przekazywania sygnału, zwanego reakcję rozłożonych białek (odpowiedź rozłożeniu białka UPR), których celem jest umożliwienie program apoptozy. Naukowcy odkryli, że TXNIP białko jest ważnym węzła w odpowiedzi na „terminala rozłożonych białek”. Białko TXNIP szybko wywoływanej IRE1α bifunkcjonalno kinaza / endoribonuclease (RNazy) retikulum endoplazmatycznego. Białko nadpobudliwe IRE1α zwiększa stabilność mRNA TXNIP przez zmniejszenie poziomu destabilizujących TXNIP mikroRNA miR-17. Z kolei zwiększona TXNIP poziom białka aktywuje inflamasomu NLRP3 powodując odszczepienie prokaspazy-1 i wydzielania 1 p interleukina (IL-1) u myszy Akita gen usuwanie txnip zmniejsza śmiertelność trzustkowych komórek beta w czasie stresu retikulum endoplazmatycznego i hamuje cukrzycy powodu niewłaściwego wprowadzania proinsuliny , Wreszcie, drobnocząsteczkowe inhibitory RNazy IRE1α hamują syntezę TXNIP blokując wydzielanie IL-1 p. Zatem, ścieżka IRE1α-TXNIP zacisk stosowany w reakcji niesfałdowane białka do stymulacji aseptyczne zapalenie i zaprogramowanej śmierci komórki i może być celem dla opracowania skutecznych leków do leczenia chorób zwyrodnieniowych komórek.

Jeśli akceptujesz komórkę beta dla miniaturowej fabryki, ER można nazwać magazynem wysyłkowym - miejscem, w którym produkt końcowy jest pięknie zapakowany, zaopatrzony w etykiety adresowe i wysłany do miejsca przeznaczenia.

Retikulum endoplazmatyczne zdrowych komórek jest podobne do dobrze zorganizowanego magazynu: towary są przetwarzane szybko, pakowane i wysyłane. A ER w stanie stresu przypomina ruiny z luźnym, nie opakowanym ładunkiem. Im dłużej to trwa, tym bardziej wszystko popada w rozpad, a ciało rozwiązuje ten problem radykalnie: spala fabrykę prawie na ziemię i zamyka magazyn.

W kategoriach naukowych komórka inicjuje w ER tzw. "Reakcję na nie rozwinięte białka". Ten proces aktywuje zapalenie, w którym pośredniczy białko interleukiny-1 (IL-1), i ostatecznie obejmuje programowaną przez program programową apoptozę śmierć.

W skali całego ciała taka strata nie jest tak straszna: mając około miliarda komórek beta w trzustce, większość ludzi może sobie pozwolić na luksus utraty ich niewielkiej części. Problem polega na tym, że bardzo duża liczba ludzi pali zbyt wiele "magazynów".

"Trzustka nie ma tak dużej rezerwy - jeśli komórki te zaczynają umierać, pozostałe muszą pracować" dla dwóch osób "- wyjaśnia dr Papa. W pewnym momencie złamania dochodzi do przełamania równowagi i rozwoju cukrzycy.

Uznając znaczenie procesu zapalnego w rozwoju cukrzycy, kilka firm farmaceutycznych prowadzi już badania kliniczne nad nowymi lekami, których celem jest białko interleukina-1.

W swojej pracy dr Papież i jego współpracownicy podkreślają rolę dotychczasowy niedoceniany gracz kluczowy w tym procesie - TXNIP Białko - jako nowych leków docelowych: TXNIP bierze udział w inicjacji destrukcyjnej odpowiedzi stres ER do rozłożonych białek, zapalenia i śmierci komórki.

Naukowcy odkryli, że na początku tego procesu białko IRE1 indukuje TXNIP, co bezpośrednio prowadzi do syntezy IL-1 i zapalenia. Usunięcie TXNIP z równania chroni komórki przed śmiercią. W rzeczywistości, gdy myszy bez TXNIP są skrzyżowane ze zwierzętami podatnymi na rozwój cukrzycy, potomstwo jest całkowicie odporne na tę chorobę, ponieważ ich komórki beta produkujące insulinę są w stanie przeżyć.

Według dr. Papa, hamowanie TXNIP u ludzi może chronić ich komórki beta, prawdopodobnie przez opóźnienie wystąpienia cukrzycy - idei, która teraz musi zostać opracowana i ostatecznie przetestowana w badaniach klinicznych.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]