Astrocyty: ukryte źródło PTSD

Pacjenci z zespołem stresu pourazowego (PTSD) często mają trudności z zapominaniem traumatycznych wspomnień, nawet długo po ustaniu zagrożenia. Ta porażka procesu „wygaszania” strachu od dawna wprawia naukowców w osłupienie i stanowi poważną przeszkodę w skutecznym leczeniu, zwłaszcza że istniejące leki oddziałujące na receptory serotoninowe pomagają tylko ograniczonej liczbie pacjentów.

W nowym badaniu naukowcy z Instytutu Nauk Podstawowych (IBS) i Uniwersytetu Ewha Womans (Korea Południowa) odkryli nowy mechanizm mózgowy leżący u podstaw PTSD, a także obiecujący lek, który może blokować jego skutki. Wyniki opublikowano w czasopiśmie „ Signal Transduction and Targeted Therapy”.

Zespół pod kierownictwem dr. C. Justina Lee z Centrum Badań Poznawczych i Społecznych IBS oraz profesora Lyoo In Kyoon wykazał, że nadmierna produkcja GABA (kwasu gamma-aminomasłowego) przez astrocyty – gwiaździste komórki podporowe mózgu – upośledza zdolność mózgu do tłumienia wspomnień związanych ze strachem. Ten deficyt jest kluczową cechą PTSD, wyjaśniającą, dlaczego traumatyczne wspomnienia utrzymują się długo po ustaniu zagrożenia.

Co najważniejsze, naukowcy odkryli, że KDS2010, lek przenikający przez barierę krew-mózg i selektywnie blokujący enzym monoaminooksydazę B (MAOB), odpowiedzialny za nieprawidłowe wytwarzanie GABA, może odwracalnie tłumić objawy PTSD u myszy. Lek przeszedł już I fazę badań klinicznych na ludziach, co czyni go silnym kandydatem do przyszłej terapii PTSD.

Najważniejsze ustalenia badania:

• Trudności w leczeniu PTSD wiążą się z nieskutecznością obecnie stosowanych leków na bazie serotoniny.
• Badanie koncentrowało się na środkowej korze przedczołowej (mPFC), obszarze mózgu zaangażowanym w regulację strachu. U pacjentów z zespołem stresu pourazowego (PTSD) stwierdzono podwyższony poziom GABA i zmniejszony przepływ krwi w tym obszarze.
• W miarę jak stan pacjentów się poprawiał, poziom GABA spadał, co wskazuje na jego kluczową rolę w procesie zdrowienia.

Aby ustalić źródło nadmiaru GABA, naukowcy zbadali pośmiertne próbki ludzkiego mózgu i wykorzystali mysie modele PTSD. Odkryli, że GABA jest wytwarzany nie przez neurony, lecz przez astrocyty, za pomocą enzymu o nazwie MAOB. Ta nieprawidłowa aktywność hamuje normalne funkcjonowanie neuronów i blokuje zdolność mózgu do „zapominania” o strachu.

Gdy myszom wstrzyknięto KDS2010, wysoce selektywny, odwracalny inhibitor MAOB opracowany w zespole jelita drażliwego (IBS), aktywność mózgu wróciła do normy, reakcje strachu zniknęły, poziom GABA spadł, przepływ krwi w mPFC został przywrócony, a wygaszanie strachu przywrócone.

Potwierdzono zatem, że MAOB w astrocytach stanowi kluczowy mechanizm patologiczny PTSD, a jego hamowanie jest realną opcją terapeutyczną.

Unikalne podejście: „odwrotna transmisja”

Zazwyczaj w biomedycynie ścieżka badawcza prowadzi od modeli laboratoryjnych do ludzi. W tym przypadku naukowcy zastosowali odwrotną strategię:

• Najpierw przeprowadzono kliniczne skany mózgu pacjentów.
• Następnie - poszukiwanie komórkowego źródła zaburzeń.
• Na koniec potwierdzenie mechanizmu działania i przetestowanie leku na zwierzętach.

Podejście to rzuca nowe światło na rolę komórek glejowych, które wcześniej uważano za jedynie „biernych pomocników” neuronów.

„To pierwsze badanie, w którym zidentyfikowano GABA pochodzącą z astrocytów jako kluczowy czynnik patologiczny w deficytach wygaszania strachu w PTSD” – powiedział dr Won Woojin, współautor artykułu.
„Nasze odkrycia nie tylko ujawniają nowy mechanizm na poziomie astrocytów, ale także dostarczają dowodów na potencjalne leczenie inhibitorem MAOB”.

Dyrektor Centrum IBS, dr Justin Lee podkreśla:

„To przykład udanych badań „odwrotnych”, w których obserwacje kliniczne u pacjentów doprowadziły do odkrycia mechanizmu komórkowego.
Identyfikując astrocytarny GABA jako czynnik patologiczny w PTSD i oddziałując na niego za pomocą MAOB, otwieramy zupełnie nowy paradygmat terapeutyczny – nie tylko w przypadku PTSD, ale także innych chorób psychicznych, w tym zespołu lęku napadowego, depresji i schizofrenii”.

Co dalej?

Naukowcy planują kontynuować badania nad terapiami ukierunkowanymi na astrocyty w leczeniu różnych zaburzeń neuropsychiatrycznych. Lek KDS2010 jest już w II fazie badań klinicznych i jeśli jego skuteczność zostanie potwierdzona, może doprowadzić do powstania nowych metod leczenia PTSD u pacjentów, którzy nie reagują na tradycyjne metody leczenia.