Badanie mechanizmu wysypki polekowej na skórze

Chociaż leki często pomagają pacjentom wyleczyć lub złagodzić ich stan, miliony ludzi na całym świecie cierpią z powodu nieprzewidywalnych toksycznych reakcji na leki każdego roku. W szczególności wysypki polekowe, które obejmują takie objawy, jak zaczerwienienie, pęcherze i swędzenie skóry, są dość powszechne.

Ciężkie reakcje na leki mogą zagrażać życiu i mieć długotrwałe konsekwencje. Dlatego zrozumienie, jak i dlaczego występują reakcje na leki, jest ważnym obszarem badań w naukach medycznych.

W tym celu wcześniejsze badania zidentyfikowały konkretne warianty pewnych genów jako potencjalne czynniki wywołujące wysypki polekowe. Naukowcy uważają, że geny kodujące antygen ludzkich leukocytów (HLA), białko wyrażane na powierzchni białych krwinek, które odgrywa ważną rolę w układzie odpornościowym, są zaangażowane w rozwój wysypek polekowych. Jednak obecne teorie nie potrafią wyjaśnić, dlaczego wysypki polekowe związane z HLA występują zazwyczaj na skórze, a nie w wielu narządach w całym ciele.

Aby wypełnić tę lukę w wiedzy, zespół badawczy, w którego skład weszli członkowie wydziału Shigeki Aoki, Kousei Ito i Akira Kazaoka z Chiba University Graduate School of Medical and Pharmaceutical Sciences, przeprowadził dogłębne badanie związku między HLA a wysypkami polekowymi. Ich wyniki opublikowano w PNAS Nexus.

Naukowcy najpierw przeprowadzili serię eksperymentów na mysich keratynocytach, które są głównym typem komórek występujących w skórze. Te keratynocyty zmodyfikowano tak, aby wyrażały specyficzny wariant genu HLA zwany HLA-B57:01, który specyficznie wiąże się z lekiem przeciwwirusowym abakawirem. Następnie potwierdzili te wyniki u genetycznie zmodyfikowanych myszy wyrażających HLA-B 57:01, które zostały wystawione na działanie abakawiru.

Naukowcy odkryli, że keratynocyty wyrażające HLA-B*57:01 i wystawione na działanie abakawiru wykazywały reakcje stresowe siateczki śródplazmatycznej (ER), takie jak natychmiastowe uwalnianie wapnia do cytozolu i zwiększona ekspresja białka szoku cieplnego 70 (HSP70). Zaobserwowali również zwiększoną produkcję cytokin i migrację komórek odpornościowych. Ekspozycja na abakawir spowodowała nieprawidłowe fałdowanie HLA w ER, co doprowadziło do stresu ER.

Ponadto badacze odkryli, że stres ER można zmniejszyć za pomocą 4-fenylobutyratu (4-PB). Eliminując ten stres, byli w stanie stłumić występowanie poważnych objawów wysypki polekowej. Ta nowa wiedza może stanowić podstawę innowacyjnych opcji leczenia wysypki polekowej.

Jak jednak te nowe informacje mają się do tego, co już wiadomo na temat HLA?

„Cząsteczki HLA są integralnym składnikiem naszego układu odpornościowego, zazwyczaj prezentując obce antygeny białym krwinkom, które oceniają te antygeny jako własne lub obce. W tej ustalonej roli HLA zazwyczaj odgrywa rolę drugorzędną” – wyjaśnia dr Aoki.

„Jednak nasze badanie podkreśla nową funkcję cząsteczki HLA w komórkach skóry. Odkryliśmy, że specyficzny genotyp HLA w keratynocytach może rozpoznawać niektóre leki jako obce, wywołując reakcję stresową siateczki śródplazmatycznej”.

Łącznie wyniki tego badania ujawniają nową rolę białek HLA w wykrywaniu i reagowaniu na potencjalne zagrożenia w komórkach skóry. Ich funkcje mogą zatem wykraczać daleko poza prezentowanie antygenów układowi odpornościowemu. Ponadto, biorąc pod uwagę, że wariant HLA danej osoby można określić za pomocą testów genetycznych, badanie to może pomóc w opracowaniu środków zapobiegawczych i metod diagnostycznych przeciwko poważnym niepożądanym reakcjom na leki.

Według dr Aoki jest to zgodne z obecnymi trendami i kierunkami w naukach medycznych. „Za 10 lat spodziewamy się wejścia w erę „kompleksowego genomu”, w której spersonalizowana medycyna oparta na indywidualnych genomach stanie się standardową praktyką” – komentuje.

„Na podstawie wyników tego badania uważamy, że kompleksowe zrozumienie mechanizmu leżącego u podstaw zależnych od HLA niepożądanych reakcji na leki umożliwi bezpieczną opiekę medyczną, pozwalając pacjentom uniknąć niepotrzebnego cierpienia z powodu skutków ubocznych”.

Ogólnie rzecz biorąc, przyszłe badania w tym obszarze mogą zminimalizować występowanie wysypek polekowych i uchronić ludzi przed potencjalnie śmiertelnymi reakcjami niepożądanymi na leki.