Badanie pokazuje, jak wirus HPV przeprogramowuje komórki układu odpornościowego, aby pomóc w rozwoju raka

Zespół z Norris Cancer Center w Keck School of Medicine (USC) wykazał, jak wirus brodawczaka ludzkiego typu 16 (HPV16) pomaga guzom unikać nadzoru immunologicznego. Dwa onkoproteiny wirusa, E6 i E7, powodują wydzielanie interleukiny-23 (IL-23) przez komórki w mikrośrodowisku. Sygnał ten hamuje zabijanie komórek zakażonych i nowotworowych przez limfocyty T. W modelu mysim, blokowanie IL-23 znacząco wzmocniło działanie terapeutycznej szczepionki przeciw HPV, wydłużając przeżycie w porównaniu z każdą z tych strategii osobno.

Tło badania

Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV), zwłaszcza szczep HPV16, jest głównym czynnikiem wywołującym raka szyjki macicy i znaczną część nowotworów jamy ustnej i gardła. Szczepionka profilaktyczna Gardasil-9 niezawodnie chroni, ale tylko przed zakażeniem, dlatego aktywnie opracowywane są szczepionki terapeutyczne dla osób już zakażonych i chorych, których celem jest nauczenie limfocytów T rozpoznawania antygenów wirusowych (E6/E7) i niszczenia guza. Ich skuteczność kliniczna jest wciąż ograniczona i zmienna, co zmusza nas do poszukiwania przyczyn „hamowania odporności” bezpośrednio w mikrośrodowisku guza i sposobów jego ominięcia.

Guzy HPV-dodatnie mają dobrze opisane mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej: onkoproteiny E6/E7 przebudowują szlaki sygnałowe komórek gospodarza, zmieniają równowagę cytokin i promują „zimne” mikrośrodowisko – z niską aktywnością cytotoksycznych limfocytów T i przewagą populacji supresyjnych. Wykazano wcześniej, że E6/E7 wzmacniają sygnały prozapalne, ale immunosupresyjne (takie jak IL-6) i tłumią część wrodzonej odpowiedzi; nowe badania USC koncentrują się na roli IL-23 jako kluczowego ogniwa, poprzez które E6/E7 „przeprogramowuje” otaczające komórki i osłabia presję limfocytów T na guz. To właśnie ten schemat „E6/E7 → ↑IL-23 → hamowanie limfocytów T” może wyjaśniać, dlaczego szczepionki terapeutyczne nie działają w pełni swojego potencjału.

Ważny szczegół praktyczny: oś IL-23 jest już dostępna w postaci leku. Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko podjednostce p19 IL-23 (guzelkumab, tildrakizumab, rizankizumab) i p40 (ustekinumab, IL-12/23) są od dawna stosowane w leczeniu łuszczycy i innych chorób immunozapalnych, mają jasne schematy dawkowania i profil bezpieczeństwa. To stwarza „skrót” do testowania strategii skojarzonych w onkologii: szczepionka terapeutyczna przeciwko HPV + blokada IL-23 w celu usunięcia lokalnego hamulca immunologicznego w guzie.

Z klinicznego punktu widzenia kolejny krok jest oczywisty: potwierdzenie u ludzi, że hamowanie IL-23 rzeczywiście „uwalnia ręce” limfocytów T indukowanych szczepionką i poprawia kontrolę guzów związanych z HPV (szyjki macicy, części ustnej gardła). Autorzy z USC wyraźnie wskazują na taki plan i podkreślają, że wstępne wyniki uzyskano w systemach komórkowych i na myszach; w związku z tym potrzebne są badania wczesnej fazy z biomarkerami inkluzyjnymi (poziomy IL-23, sygnatury E6/E7) i przemyślanymi punktami końcowymi (naciek limfocytów T, odpowiedź kliniczna, przeżycie). W szerszej perspektywie oś IL-23 może być również istotna dla podgrupy guzów innych niż HPV, w których stężenie tej cytokiny jest podwyższone, ale będzie to wymagało oddzielnej walidacji.

Dlaczego to jest ważne?

HPV16 to główny rakotwórczy szczep wirusa: odpowiada za ponad połowę przypadków raka szyjki macicy i około 90% guzów gardła związanych z HPV. Szczepienie profilaktyczne Gardasil-9 zapewnia doskonałą ochronę – ale tylko przed zakażeniem. Dlatego na świecie aktywnie testowane są szczepionki terapeutyczne (dla osób już zakażonych i chorych), których celem jest nauczenie limfocytów T rozpoznawania białek E6/E7 i atakowania guza. Ich skuteczność jest wciąż nierówna – nowe badanie wyjaśnia jeden z powodów i sugeruje połączenie: szczepionka + bloker IL-23.

Jak to działa (mechanizm w trzech krokach)

1. Białka wirusowe E6/E7 → uwalnianie IL-23. Guz i otaczające go komórki zostają „przeprogramowane” na tryb prozapalny, ale immunosupresyjny.
2. IL-23 → Hamowanie limfocytów T. Limfocyty T proliferują i stają się bardziej cytotoksyczne – guz rośnie.
3. Blokada IL-23 → szczepionka „wolna gra”. Przeciwciała przeciwko IL-23 przywracają funkcjonalność limfocytów T; u myszy połączenie ze szczepionką jest silniejsze niż każda z tych metod osobno.

Co dokładnie pokazano

Naukowcy wszczepili myszom guzy HPV16 i podali im szczepionkę terapeutyczną, indukując wyspecjalizowane limfocyty T przeciwko antygenom wirusowym. W probówce dodanie IL-23 zmniejszyło zdolność tych limfocytów T do dzielenia się i zabijania komórek docelowych. W żywych modelach, neutralizacja IL-23 zwiększyła liczbę limfocytów T zabójców w guzie; połączenie ze szczepionką wywołało silniejszą odpowiedź immunologiczną i dłuższe przeżycie niż każde z tych podejść osobno. Równocześnie naukowcy śledzili, jak dokładnie E6/E7 wzmacnia IL-23, analizując RNA i chromatynę.

Tłumaczenie na język kliniczny

Dobra wiadomość: inhibitory IL-23 są już zatwierdzone przez FDA (na łuszczycę itp.), co przyspiesza drogę do badań klinicznych w onkologii – w połączeniu z terapeutycznymi szczepionkami przeciwko HPV. Logika jest prosta: szczepionka tworzy „wyostrzone” limfocyty T, a przeciwciała anty-IL-23 zapobiegają ich dezaktywacji przez guz. Autorzy opracowują już własnego kandydata na szczepionkę i planują przetestować to połączenie.

Kontekst i granice

To badanie przedkliniczne: systemy komórkowe i myszy. Przed badaniami na ludziach trwają prace nad bezpieczeństwem i projektowaniem badań (dawki, dobór pacjentów, biomarkery włączenia). Jednak niezależne doniesienia prasowe podkreślają: mechanizm działania IL-23 jako „hamulca” dla limfocytów T w guzach HPV wydaje się przekonujący, a strategia łączenia jest uzasadniona.

Dla kogo jest to szczególnie istotne?

• Pacjentki z rakiem szyjki macicy i rakiem gardła związanym z zakażeniem HPV, u których występuje ekspresja charakterystycznej ścieżki E6/E7 → IL-23.
• Osoby uczestniczące lub planujące udział w badaniach klinicznych nad szczepionką przeciwko HPV (kolejną falą mogą być połączenia ze szczepionkami anty-IL-23).
• Potencjalnie - niektóre nowotwory niezwiązane z wirusem HPV (np. niektóre nowotwory pęcherza moczowego lub jąder), w których występuje podwyższony poziom IL-23, ale wymaga to jeszcze zbadania.

Co będzie ważne w przyszłych badaniach

• Projekt badania klinicznego: wybór punktów końcowych (infiltracja komórek T, eliminacja wirusa, odpowiedź guza), schematy leczenia szczepionką → anty-IL-23 lub odwrotnie.
• Biomarkery selekcyjne: poziomy IL-23, ekspresja E6/E7, sygnatury transkrypcyjne guza gorącego/zimnego.
• Kombinacje szersze niż szczepionki: anty-PD-1/PD-L1, adiuwanty miejscowe, radioterapia – jak prawidłowo łączyć synergie.
• Ryzyko immunosupresji: kontrola zakażeń i zaostrzeń związanych z długotrwałym stosowaniem inhibitorów IL-23.

Krótko mówiąc: co zabrać ze sobą

• HPV16 „reedukuje” mikrośrodowisko guza za pośrednictwem IL-23, wyłączając przeciwnowotworowe komórki T.
• Blokada IL-23 u myszy wzmacnia działanie terapeutycznej szczepionki przeciwko HPV i wydłuża przeżycie.
• Szybka ścieżka do kliniki: inhibitory IL-23 są już na rynku (w innych wskazaniach).
• Następnym krokiem będą skojarzone badania kliniczne na ludziach.

Źródło: Keck School of Medicine, komunikat prasowy USC (19 sierpnia 2025 r.).