Jak tytoń wpływa na mózg nastolatki w czasie ciąży: analiza dużego badania ABCD

Czy skutki palenia w czasie ciąży można dostrzec dziesięć lat później w skanach mózgu dziecka? W obszernym badaniu longitudinalnym z udziałem 5417 dzieci (program ABCD) naukowcy śledzili zmiany grubości i powierzchni kory mózgowej w wieku od 9 do 10 lat do 11-12 lat, a także porównywali trajektorie zmian u dzieci narażonych na tytoń i/lub alkohol w okresie płodowym. Wniosek jest jednoznaczny i dość jasny: prenatalna ekspozycja na tytoń wiąże się z szybszym ścieńczeniem kory mózgowej, głównie w okolicach czołowych, podczas gdy nie stwierdzono istotnych korelacji z alkoholem w tym przedziale wiekowym. Samo ścieńczenie jest normalnym elementem dojrzewania mózgu w okresie dojrzewania, ale u dzieci „narażonych na tytoń” następuje szybciej i/lub wcześniej, co koreluje z zewnętrznymi problemami behawioralnymi i zaburzeniami snu.

Tło

Prenatalna ekspozycja na tytoń (PTE) i alkohol (PAE) należy do najczęstszych i możliwych do uniknięcia czynników ryzyka dla rozwijającego się mózgu. Nikotyna i inne składniki dymu tytoniowego łatwo przenikają przez łożysko, wpływając na napięcie naczyń krwionośnych, dopływ tlenu do płodu i tworzenie sieci neuronowych. Alkohol etylowy jest uznanym teratogenem; w dużych dawkach wywołuje szereg płodowych zaburzeń alkoholowych (FASD), a w mniejszych dawkach wywołuje bardziej subtelne skutki neuropoznawcze i behawioralne. Obserwacje kliniczne od dawna wiążą PTE/PAE z wyższym ryzykiem problemów behawioralnych, deficytów uwagi, zaburzeń snu i trudności w uczeniu się u dzieci i młodzieży.

Kora mózgowa zazwyczaj przechodzi „restrukturyzację” w okresie dojrzewania: kora stopniowo staje się cieńsza (następuje „przycinanie” synaptyczne i mielinizacja), a obszar kory zmienia się nierównomiernie w poszczególnych regionach. Dlatego dane longitudinalne są szczególnie ważne dla oceny wpływu czynników prenatalnych – nie tylko „o ile cieńsza jest kora mózgowa w danym wieku”, ale także tego, jak jej grubość i obszar zmieniają się w czasie. Wcześniej wiele badań miało charakter przekrojowy, z małymi próbkami i mieszaną ekspozycją (razem na tytoń i alkohol), co utrudniało rozdzielenie wpływu każdego czynnika i zrozumienie, czy „normalna” ścieżka rozwoju w okresie dojrzewania przyspiesza, czy też jej początek przesuwa się w czasie.

Dodatkowym wyzwaniem metodologicznym jest ocena samego narażenia: badania post hoc wśród matek są częstsze i rzadko potwierdzają dane biomarkerami (np. kotyniną). Istotną rolę odgrywają również czynniki towarzyszące: status społeczno-ekonomiczny, zdrowie psychiczne rodziców, używanie innych substancji, bierne palenie. Wszystko to wymaga dużych, reprezentatywnych kohort z wieloma badaniami MRI, standaryzowanym przetwarzaniem obrazów i rygorystycznymi statystykami dostosowanymi do wielokrotnych porównań.

To nisza, którą wypełniają dane z projektu ABCD – największego na świecie longitudinalnego badania rozwoju mózgu, w którym tysiące dzieci poddaje się wielokrotnym badaniom MRI, testom poznawczym i behawioralnym. Na takiej matrycy możliwe jest oddzielenie skutków PTE i PAE, analiza trajektorii grubości/obszaru kory mózgowej w poszczególnych regionach w kluczowym przedziale wiekowym 9-12 lat i powiązanie ich z objawami zewnętrznymi – impulsywnością, objawami behawioralnymi i jakością snu. Praktyczna motywacja jest oczywista: jeśli ślady tytoniu wewnątrzmacicznego objawiają się przyspieszeniem zmian korowych, szczególnie w obszarach czołowych, jest to argument przemawiający za ścisłymi programami rzucania palenia podczas planowania i w trakcie ciąży, a także za celowym monitorowaniem snu i zachowania dzieci z potwierdzonym PTE. Teoretycznie takie odkrycia są zgodne z koncepcją „przyspieszonego biologicznego/epigenetycznego starzenia się” w wyniku narażenia na dym tytoniowy oraz z wpływem substancji toksycznych zawartych w tytoniu na mikroglej i przycinanie synaptyczne – hipotezami, które wymagają dalszych badań w ramach długoterminowej obserwacji.

Kogo i jak badano

• Kohorta: 5417 uczestników ABCD (21 ośrodków w USA). Średni wiek na początku badania wynosił 9,9 roku; średni wiek w trakcie obserwacji wynosił 11,9 roku. Między wizytami odstęp wynosił około 2 lata.
• Narażenie: Narażenie na działanie alkoholu w okresie prenatalnym (PAE) i tytoniu (PTE) ocenione na podstawie badań ankietowych wśród opiekunów - przed i po rozpoznaniu ciąży.
• Wyniki: grubość i powierzchnia kory mózgowej w 68 strefach cząstkowych, skale behawioralne (CBCL, BIS/BAS, UPPS), skala zaburzeń snu. Analiza – z korektą dla wielokrotnych porównań (FDR).

Po pierwsze, norma rozwojowa. Przeciętnie wszystkie dzieci mają cieńszą korę mózgową wraz z wiekiem, a obszary w różnych strefach mogą rosnąć lub kurczyć się – są to naturalne trajektorie dojrzewania w okresie dojrzewania. W tym kontekście naukowcy sprawdzili, czy trajektorie te uległy zmianie u dzieci z PAE/PTE w porównaniu z ich „zdrowymi” rówieśnikami.

Kluczowe wyniki

• Alkohol: w wieku 9–12 lat nie stwierdzono istotnych powiązań z grubością/obszarem kory mózgowej ani z ich zmianą w czasie.
• Tytoń:
  • już „na etapie cięcia” – kora mózgowa jest cieńsza w obszarach paramedialnych (obustronna kora parahipokampalna, lewa boczna kora oczodołowo-czołowa; częściowe r≈0,04, P <0,001, korekta FDR);
  • z czasem - szybsze ścieńczenie w 11 okolicach czołowych i 2 skroniowych (w tym obustronnie w środkowym płacie czołowym rostralnym, górnym płacie czołowym, przyśrodkowym płacie oczodołowo-czołowym, przednim płacie obręczy rostralnej; prawej części oczodołowej i prawej części trójkątnej itd.; |r|≈0,04, P <0,001).
• Zachowanie: im szybsze przerzedzanie, tym wyższe wyniki w zakresie problemów z zachowaniem o charakterze eksternalizacyjnym, impulsywności (negatywnej pilności), poszukiwania zabawy i zaburzeń snu - powiązania są słabe, ale powtarzalne (zwykle |r|≈0,03-0,05) i występują głównie u dzieci z PTE.

Autorzy ostrożnie interpretują te zależności: być może nie chodzi tylko o „szybsze” przerzedzanie, ale o wcześniejsze rozpoczęcie tych samych procesów – konwencjonalnie „krzywa jest przesunięta w lewo”. Potwierdza to literatura dotycząca przyspieszonego starzenia epigenetycznego u osób z prenatalną/aktualną ekspozycją na tytoń oraz związek między metylacją DNA a grubością kory mózgowej i „przycinaniem” synaptycznym. To wciąż hipoteza, ale wyjaśnia, dlaczego tytoń daje szerszy i trwalszy sygnał niż alkohol we wczesnej adolescencji.

Co jest ważne dla praktyki i polityki

• Nie ma bezpiecznego poziomu ekspozycji na tytoń w ciąży. Wyniki potwierdzają skuteczność intensywnych programów rzucania palenia w okresie planowania i na wczesnym etapie ciąży – wpływ PTE jest szerszy i bardziej stabilny niż PAE w tym wieku.
• Monitorowanie rozwoju: U dzieci z potwierdzonym PTE należy uważniej monitorować ich zachowanie i sen, ponieważ w tym przypadku obserwuje się związek z szybszym ścieńczeniem kory mózgowej.
• Komunikacja z rodzicami. Ważne jest wyjaśnienie, że „cienka kora mózgowa” nie jest diagnozą, lecz biomarkerem przebiegu choroby, i że należy pracować nie na podstawie wyników MRI, ale na podstawie konkretnych problemów (sen, impulsywność, objawy zewnętrzne).

Kilka szczegółów metodologicznych – dlaczego tym danym można ufać

• Podłużny projekt (dwa punkty MRI w odstępie ok. 2 lat) zamiast jednego „wycinka” zmniejsza ryzyko pomylenia różnic wiekowych z rzeczywistą dynamiką.
• Duża próba i ścisłe statystyki: 5417 dzieci, analiza 68 regionów dla każdej półkuli, kontrola FDR.
• Kontrole post hoc: w przypadku podziału na „kontynuowały palenie po dowiedzeniu się o ciąży”/„nie” efekty są słabsze – prawdopodobnie niektóre matki nie doceniają swojego stosowania lub różnice w czasie ekspozycji są istotne. Nie unieważnia to głównego wniosku.

Ograniczenia

• Samodzielnie zgłaszana ekspozycja. Brak biomarkerów (np. kotyniny) oznacza, że ocena PTE/PAE może zawierać błędy. Autorzy wyraźnie to przyznają i proponują skorygowanie tego w przyszłych edycjach ABCD.
• Okno obserwacji: Badanie obejmuje wczesną adolescencję; skutki alkoholu mogą ujawniać się wcześniej/później; w badaniu nie analizowano wpływu na podkorę mózgową.
• Związek ≠ przyczynowość. Są to starannie kontrolowane związki, a nie eksperymenty; wymagane jest potwierdzenie mechanizmów (w tym epigenetycznych).

Dokąd teraz podąży nauka?

• Dodaj biomarkery ekspozycji (kotyninę) i rozszerz okno obserwacji na późny okres dojrzewania.
• Powiązanie anatomii z funkcją: testy poznawcze, zadania behawioralne, polisomnografia nocna – aby zrozumieć, które funkcje są bardziej „wrażliwe” na przyspieszone przerzedzanie.
• Aby przetestować most epigenetyczny (metylacja DNA ↔ szybkość zmian korowych) na poziomie danych indywidualnych.

Wniosek

Ślady tytoniu wewnątrzmacicznego w mózgu są widoczne po latach – jako przyspieszenie/wczesny początek typowego dla okresu dojrzewania ścieńczenia kory mózgowej, szczególnie w okolicach czołowych; to właśnie ta trajektoria wiąże się z częstszymi problemami behawioralnymi i snem. W przypadku alkoholu w wieku 9-12 lat taki sygnał nie jest widoczny.

Źródło: Marshall AT i in. Narażenie na tytoń i alkohol w okresie prenatalnym a zmiany korowe u młodzieży. JAMA Network Open, 2025;8(6):e2516729. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.16729