Komórki nowotworowe i lipoliza: jak rak piersi kradnie energię komórkom tłuszczowym

Artykuł opublikowany w czasopiśmie „Nature Communications” pokazuje bezpośrednią „linię komunikacyjną” między komórkami nowotworowymi a sąsiednimi komórkami tłuszczowymi w piersi. Naukowcy odkryli, że między komórkami raka piersi a adipocytami tworzą się połączenia szczelinowe (gap junctions), przez które cząsteczka przekaźnikowa cAMP przenika z komórek nowotworowych do tłuszczu. To uruchamia lipolizę w pobliskiej tkance tłuszczowej, uwalniając kwasy tłuszczowe – paliwo dla guza. Kluczowym „łącznikiem” jest białko koneksyna-31 (Cx31, gen GJB3 ): gdy jego poziom w raku potrójnie ujemnym (TNBC) wzrasta, połączenie jest silniejsze, lipoliza jest bardziej aktywna, a guzy rosną bardziej agresywnie; gdy poziom Cx31 spada, wzrost jest hamowany. Autorzy demonstrują to na materiale pobranym od pacjentów, modelach ksenoprzeszczepów i hodowli kombinowanej oraz na myszach.

Tło badania

Rak piersi nie rozwija się w próżni, lecz w „bloku” komórek układu odpornościowego, fibroblastów, a zwłaszcza tkanki tłuszczowej. W ostatnich latach stało się jasne, że adipocyty w pobliżu guza (adipocyty towarzyszące nowotworom) nie pełnią jedynie funkcji dekoracyjnej: aktywują lipolizę, uwalniają wolne kwasy tłuszczowe, a tym samym odżywiają komórki nowotworowe, zwiększając ich proliferację, migrację i odporność na stres. Ten proces metaboliczny został udowodniony zarówno w hodowlach kombinowanych, jak i in vivo, a badania podkreślają, że im bardziej tłuste mikrośrodowisko, tym większe prawdopodobieństwo, że guz przestawi się na „paliwo tłuszczowe”.

W potrójnie ujemnym raku piersi (TNBC) ta zależność od lipidów jest szczególnie wyraźna. Wiele badań łączy agresywność TNBC ze zwiększonym oksydacyjnym wykorzystaniem kwasów tłuszczowych (FAO), a w podtypie wysokiego MYC jest to niemal „sygnatura” metabolizmu: kwasy tłuszczowe wnikają do mitochondriów, zasilają łańcuch oddechowy i wspierają sygnały onkogenne (aż do aktywacji Src). Stąd zainteresowanie lekami, które oddziałują na FAO, a ogólnie – przerywają „linię dopływu tłuszczu” w mikrośrodowisku guza.

Po drugiej stronie „drutu” znajduje się biochemia komórki tłuszczowej. Klasyczny schemat wygląda następująco: wzrost cAMP w adipocytach uruchamia PKA, która fosforyluje lipazę wrażliwą na hormony (HSL) i powiązane z nią białka kropli tłuszczu (na przykład perilipinę), co inicjuje rozpad trójglicerydów. Ten obwód cAMP→PKA→HSL/ATGL jest centralnym przełącznikiem lipolizy, dobrze opisanym w fizjologii tkanki tłuszczowej. Jeśli w pobliżu znajduje się „konsument” – aktywny guz, wolne kwasy tłuszczowe niemal natychmiast trafiają do jego potrzeb.

Kluczowym brakującym elementem układanki jest to, w jaki sposób guz wysyła polecenie „spal tłuszcz” do sąsiednich adipocytów. Jednym z potencjalnych rozwiązań są połączenia szczelinowe: kanały zbudowane z koneksyn, przez które komórki bezpośrednio wymieniają małe cząsteczki, w tym cAMP. W onkologii koneksyny zachowują się różnie – od roli ochronnej po wspomaganie inwazji – i zależą od izoformy i kontekstu tkankowego (Cx43, Cx26, Cx31 itd.). Dlatego też na pierwszy plan wysunęła się koncepcja „przewodowego” połączenia metabolicznego między nowotworem a tkanką tłuszczową: jeśli sygnał może być przesyłany przez połączenia szczelinowe, które uruchamiają lipolizę tuż obok guza, wyjaśni to stały przepływ paliwa i otworzy nowe cele terapeutyczne (selektywna modulacja koneksyn, zaburzenie kanału „rak↔tłuszcz”).

Jak to zostało przetestowane?

Naukowcy najpierw „spojrzeli na rzeczywistość”: zmierzyli skład tkanek 46 pacjentów za pomocą trójskładnikowej techniki mammograficznej (3CB) i porównali lipidy zdrowej tkanki w różnych odległościach od guza (koncentryczne „pierścienie” w zakresie 0–6 mm). Im bliżej guza, tym mniej lipidów i mniejsze adipocyty – klasyczne objawy lipolizy indukowanej. Obserwacje te zostały potwierdzone danymi białkowymi i transkryptomowymi: markery lipolizy zależnej od cAMP (fosforylowane HSL itp.) są podwyższone w tkance tłuszczowej przylegającej do guza.

Zespół wykazał następnie, że komórki nowotworowe rzeczywiście łączą się z adipocytami poprzez funkcjonalne połączenia szczelinowe: w teście transferu barwnika między komórkami sygnał przeszedł przez nie, a inhibitor połączeń szczelinowych, karbenoksolon, znacząco zmniejszył ten transfer i spowodował akumulację cAMP w komórkach nowotworowych, co jest oznaką, że cAMP normalnie „wycieka” przez kanały do komórek sąsiednich. W hodowli kokulturowej z pierwotnymi adipocytami, fluorescencyjny analog cAMP przeszedł z komórek nowotworowych do tkanki tłuszczowej, a przepływ ten został osłabiony, gdy Cx31 został częściowo „wyłączony”. W odpowiedzi adipocyty aktywowały geny zależne od cAMP (takie jak UCP1), co wskazuje na aktywację szlaku prowadzącego do lipolizy.

Wreszcie, w mysich modelach TNBC, częściowe obniżenie poziomu Cx31 w implantowanych komórkach nowotworowych opóźniło pojawienie się guza i punkt końcowy; markery lipolizy spadły w sąsiedniej tkance tłuszczowej. Niezwykła kontrola: jeśli lipoliza została wywołana farmakologicznie u takich myszy (agonista receptora β3-adrenergicznego CL316243), opóźnienie pojawienia się guza zniknęło – tak jakby rak był „karmiony” z pominięciem zablokowanych kontaktów. Jest to silna nić przyczynowo-skutkowa między połączeniami szczelinowymi → cAMP w tkance tłuszczowej → lipolizą → wzrostem guza.

Najważniejsze jest to, żeby było w jednym miejscu

• Bezpośredni kontakt „rak↔tłuszcz”. Komórki nowotworowe tworzą połączenia szczelinowe z adipocytami, przez które przekazują cAMP.
• Lipoliza w pobliżu guza. W tkance tłuszczowej przylegającej do guza, markery lipolizy są podwyższone u pacjentów i modeli, a adipocyty są mniejsze i uboższe w lipidy.
• Winowajcą jest Cx31 (GJB3). Podwyższony poziom Cx31 jest związany z agresywnością TNBC i zwiększoną lipolizą w jego obrębie; obniżony poziom Cx31 spowalnia wzrost guza in vivo.
• Nowotwory z wysokim poziomem MYC i TNBC są bardziej podatne na blokowanie połączeń szczelinowych. Linie TNBC z wysokim poziomem MYC są bardziej wrażliwe na blokowanie połączeń szczelinowych, co wskazuje na zależność metaboliczną takich guzów.
• Weryfikacja funkcjonalna: Sztuczne włączenie lipolizy u myszy kompensuje utratę Cx31, co oznacza, że przepływ lipidów z tłuszczu faktycznie odżywia guz.

Dlaczego to jest ważne?

Guzy piersi prawie zawsze rosną w „morzu” tłuszczu. Od dawna wiadomo, że TNBC łatwo „spala się” poprzez utlenianie kwasów tłuszczowych; pytanie pozostało: w jaki sposób rak systemowo łączy się ze źródłem energii? Nowa praca uzupełnia brakujący element: nie tylko „chemię dalekiego zasięgu” (cytokiny/hormony), ale także „komunikację bliskiego zasięgu” poprzez połączenia szczelinowe. Zmienia to spojrzenie na mikrośrodowisko guza i otwiera nowe możliwości terapeutyczne – od inhibitorów połączeń szczelinowych Cx31 po zakłócanie „mostu” lipidowego po stronie tłuszczu.

Trochę głębiej w mechanikę

Połączenia szczelinowe to nanokanały łączące sąsiednie komórki, zbudowane z koneksyn (w tym przypadku Cx31). Przepuszczają one małe cząsteczki sygnałowe, w tym cAMP. Kiedy rak „wrzuca” cAMP do adipocytu, ten ostatni odbiera sygnał jako polecenie „spalenia tłuszczu”: aktywowana jest lipaza hormonowrażliwa (HSL) i inne enzymy, a trójglicerydy są rozkładane na wolne kwasy tłuszczowe, które są natychmiast wychwytywane i utleniane przez guz. Rezultatem jest nie tylko sąsiedztwo, ale i symbioza metaboliczna.

Co to może oznaczać dla leczenia – pomysły, które przychodzą mi do głowy

• Zablokuj „przewód” komunikacyjny.
  • opracowanie selektywnych inhibitorów lub modulatorów połączeń szczelinowych Cx31 w guzach;
  • lokalne strategie mające na celu uniknięcie „wyłączenia” korzystnych kontaktów w zdrowych tkankach.
• Zakręć paliwo.
  • lipoliza docelowa w sąsiednim tłuszczu (oś beta-adrenergiczna),
  • docelowe utlenianie kwasów tłuszczowych w nowotworach (inhibitory FAO), szczególnie w przypadku TNBC z wysokim poziomem MYC.
• Diagnoza i stratyfikacja.
  • ocena ekspresji GJB3 /Cx31 w guzie;
  • wizualizacja gradientu lipidowego wokół guza (3CB/mammografia dwuenergetyczna) jako marker aktywnego „pompowania” paliwa.

Ważne ograniczenia

To głównie badania przedkliniczne: nie ma jeszcze potwierdzenia w postaci randomizowanych badań klinicznych dotyczących celów Cx31. Karbenoksolon jest inhibitorem połączeń między komórkami szczelinowymi i nie nadaje się jako precyzyjne narzędzie kliniczne; należy dążyć do selektywności. Wykazano związki (gradienty lipidowe, markery) w tkankach pacjentów, a związki przyczynowo-skutkowe udowodniono w modelach; tolerancja interwencji w rzeczywistej onkologii wymaga odrębnej ścieżki. Wreszcie, w guzach nowotworowych występuje ekspresja kilku rodzin koneksyn, a Cx31 jest prawdopodobnie jednym z kilku czynników.

Co zrobi nauka?

• Mapowanie koneksyn w raku: rozszyfrowanie udziału innych rodzin GJB w „tłuszczowym koneksomie” guza.
• Cele i narzędzia: Zaprojektowanie selektywnych blokerów Cx31 i przetestowanie ich w połączeniu z inhibitorami FAO/chemioterapią u pacjentów z TNBC o wysokim stopniu złośliwości MYC.
• Klinika „po sąsiedzku”. Sprawdź, czy występują podobne kontakty „rak↔tłuszcz” w innych guzach rosnących w pobliżu złogów tłuszczu (jajniki, żołądek, sieć).

Źródło badań: Williams J. i in. Połączenia szczelinowe komórek nowotworowych z adipocytami aktywują lipolizę i przyczyniają się do rozwoju nowotworów piersi. Nature Communications, 20 sierpnia 2025 r. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3