Lek przeprogramowuje makrofagi i hamuje rozwój nowotworów prostaty i pęcherza moczowego

Nowa terapia, która przeprogramowuje komórki odpornościowe w celu zwiększenia działania przeciwnowotworowego, pomogła zmniejszyć trudne do leczenia nowotwory prostaty i pęcherza moczowego. Styl> u myszy. Odkrycia tego dokonali naukowcy z Centrum Onkologii. Kimmel Johns Hopkins i Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, a także grupa badawcza ds. Rozwoju leków Johns Hopkins.

Immunoterapie, które pomagają układowi odpornościowemu rozpoznawać nowotwory i zwalczać je, zrewolucjonizowały leczenie wielu rodzajów nowotworów. Jednak te terapie, które wzmagają produkcję i aktywację limfocytów T zabijających komórki nowotworowe, nie okazały się skuteczne w leczeniu agresywnych postaci raka prostaty i pęcherza moczowego.

Onkologia od dawna stara się zrozumieć, dlaczego immunoterapie nie działają skutecznie w przypadku tych nowotworów i jak poprawić ich skuteczność. Główny autor badania, dr Jelani Zarif, profesor onkologii na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa, wraz ze współpracownikami podejrzewał, że winę za to ponoszą komórki odpornościowe zwane makrofagami. W pewnych warunkach makrofagi pomagają nowotworom rosnąć i tłumić aktywność limfocytów T, osłabiając odpowiedź immunologiczną na raka.

„Nasza praca skupia się na przeprogramowaniu immunosupresyjnych makrofagów związanych z nowotworem w komórki odpornościowe, które stymulują odpowiedź przeciwnowotworową w celu poprawy odpowiedzi terapeutycznej na immunoterapie i inne standardowe metody leczenia raka” – mówi Zarif.

Makrofagi hamujące odporność zależą od aminokwasu glutaminy. Zarif i współpracownicy wykazali wcześniej, że prekursory makrofagów zwane monocytami przekształcają się w makrofagi aktywujące układ odpornościowy, gdy są hodowane in vitro bez glutaminy. Natomiast monocyty hodowane z glutaminą stają się makrofagami tłumiącymi układ odpornościowy.

Zarif i jego zespół postawili hipotezę, że leki blokujące dostęp komórek odpornościowych do glutaminy przesuną równowagę makrofagów w kierunku makrofagów wzmacniających odporność i pomogą zmniejszyć guzy. Badania wykazały, że lek o nazwie 6-diazo-5-okso-L-norleucyna (DON), który pozbawia guzy glutaminy, zmniejsza guzy, których wzrost zależy od glutaminy. Jednak prace nad tym lekiem jako lekiem przeciwnowotworowym zarzucono kilkadziesiąt lat temu ze względu na jego toksyczność dla przewodu pokarmowego i szkodliwe skutki uboczne.

Zamiast tego Zarif zastosował eksperymentalny lek blokujący glutaminę opracowany przez współautorów badania dr Barbarę Slusher, dyrektor Johns Hopkins Drug Development Research Group i Jonathana Powella, doktora medycyny, byłego współpracownika dyrektor Instytutu Immunoterapii Raka Bloomberg~Kimmel. Lek JHU083 to rodzaj cząsteczki zwanej prodragiem, który komórki w organizmie przekształcają się w aktywny lek.

W szczególności JHU083 może przekształcić się w aktywną formę blokującą glutaminę jedynie w obrębie guza, zapobiegając szkodliwym skutkom ubocznym w innych częściach ciała. Badania pokazują, że lek zmniejsza guzy, ogranicza rozprzestrzenianie się raka i zwiększa przeżywalność zwierząt chorych na raka skóry, okrężnicy, krwi i mózgu, a także niektóre trudne do leczenia formy raka sutka.

„Barbara Slusher i jej zespół zmienili skład chemiczny leku, tak aby krążył on w organizmie nieaktywnie i był aktywowany dopiero po przedostaniu się do komórek nowotworowych” – wyjaśnia Zarif. „Ponieważ forma aktywna jest uwalniana tylko w komórkach nowotworowych, można podawać niższe dawki, co jeszcze bardziej zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.”

Zarif i współpracownicy wykazali, że JHU083 blokował zastosowanie glutaminy w leczeniu nowotworów prostaty i pęcherza moczowego u myszy, ograniczając wzrost guza i powodując śmierć komórek nowotworowych. Przeprogramowano także makrofagi tłumiące układ odpornościowy w makrofagi stymulujące układ odpornościowy. Same makrofagi zaczęły niszczyć komórki nowotworowe. Pomogły także przyciągnąć komórki T i komórki NK do nowotworów.

Dodanie immunoterapii zwanej inhibitorem punktu kontrolnego, która wzmacnia aktywację limfocytów T w nowotworach, nie zwiększyło działania JHU083. Zarif wyjaśnił, że było to prawdopodobne, ponieważ guzy leczone JHU083 wykazywały już dużą aktywność przeciwnowotworową.

„JHU083 może być obiecującą terapią przeciwnowotworową w przypadku nowotworów z immunosupresyjnymi makrofagami i zbyt małą liczbą limfocytów T” – mówi. „Może to być również obiecująca metoda leczenia nowotworów, które nie reagują na inhibitory punktów kontrolnych.”

Zarif planuje współpracować z kolegami z Johns Hopkins w celu rozpoczęcia badania klinicznego JHU083 u pacjentów z trudnym do leczenia rakiem prostaty lub pęcherza moczowego, aby sprawdzić, czy zmniejsza on guzy i zapobiega przerzutom. Chcą także kontynuować badania, czy połączenie JHU083 z innymi metodami leczenia poprawia jego skuteczność w walce z nowotworami.

Badanie zostało opublikowane w Cancer Immunology Research.