Lek przeprogramowuje makrofagi i hamuje wzrost nowotworów prostaty i pęcherza moczowego.

Według odkryć naukowców z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center i Bloomberg Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, a także Johns Hopkins Drug Discovery Research Group, nowa terapia polegająca na przeprogramowaniu komórek układu odpornościowego w celu zwiększenia aktywności przeciwnowotworowej pomogła zmniejszyć trudne do leczenia guzy prostaty i pęcherza u myszy.

Immunoterapia, która pomaga układowi odpornościowemu rozpoznawać i zwalczać guzy, zrewolucjonizowała leczenie wielu rodzajów raka. Jednak terapie te, które zwiększają produkcję i aktywację zabijających guzy komórek T, nie były skuteczne w przypadku agresywnych form raka prostaty i pęcherza moczowego.

Onkologia od dawna zmaga się ze zrozumieniem, dlaczego immunoterapie nie działają skutecznie w przypadku tych nowotworów i jak poprawić ich skuteczność. Starszy autor badania, dr Jelani Zarif, profesor onkologii na Johns Hopkins, i jego współpracownicy podejrzewali, że winne są komórki odpornościowe zwane makrofagami. W niektórych przypadkach makrofagi pomagają guzom rosnąć i hamują aktywność komórek T, osłabiając odpowiedź immunologiczną na raka.

„Nasza praca skupia się na przeprogramowaniu immunosupresyjnych makrofagów związanych z nowotworem w komórki układu odpornościowego, które stymulują odpowiedź przeciwnowotworową, aby poprawić odpowiedź terapeutyczną na immunoterapie i inne standardowe metody leczenia raka” – mówi Zarif.

Makrofagi immunosupresyjne zależą od aminokwasu glutaminy. Zarif i jego współpracownicy wykazali wcześniej, że prekursory makrofagów zwane monocytami rozwijają się w makrofagi aktywujące układ odpornościowy, gdy są hodowane w laboratorium bez glutaminy. Natomiast gdy monocyty są hodowane z glutaminą, stają się makrofagami immunosupresyjnymi.

Zarif i jego zespół wysunęli hipotezę, że leki blokujące dostęp komórek odpornościowych do glutaminy przesuną równowagę makrofagów w kierunku typu immunostymulującego i pomogą zmniejszyć guzy. Badania wykazały, że lek o nazwie 6-diazo-5-okso-L-norleucyna (DON), który pozbawia guzy glutaminy, zmniejsza guzy, których wzrost zależy od glutaminy. Jednak rozwój leku jako terapii nowotworowej został wstrzymany dziesiątki lat temu z powodu jego toksyczności żołądkowo-jelitowej i szkodliwych skutków ubocznych.

Zamiast tego Zarif użył eksperymentalnego leku blokującego glutaminę opracowanego przez współautorów badania Barbarę Slusher, dr, dyrektor Johns Hopkins Drug Discovery Research Group i Jonathana Powella, dr, byłego zastępcę dyrektora Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. Lek, JHU083, jest rodzajem cząsteczki zwanej prolekiem, który komórki wewnątrz ciała zamieniają w aktywny lek.

Dokładniej rzecz biorąc, JHU083 może przekształcić się w swoją aktywną, blokującą glutaminę formę tylko wewnątrz guza, zapobiegając szkodliwym skutkom ubocznym w innych częściach ciała. Badania pokazują, że lek zmniejsza guzy, zmniejsza rozprzestrzenianie się raka i zwiększa przeżywalność u zwierząt z rakiem skóry, jelita grubego, krwi i mózgu, a także niektórymi trudnymi do leczenia postaciami raka piersi.

„Barbara Slusher i jej zespół zmienili chemię leku tak, aby krążył on nieaktywnie w całym ciele i był aktywowany tylko wtedy, gdy uderzy w komórki rakowe” – wyjaśnia Zarif. „Ponieważ aktywna forma jest uwalniana tylko w komórkach rakowych, można podawać niższe dawki, co jeszcze bardziej zmniejsza ryzyko wystąpienia skutków ubocznych”.

Zarif i jego współpracownicy wykazali, że JHU083 zablokował wykorzystanie glutaminy w guzach prostaty i pęcherza u myszy, zmniejszając wzrost guza i powodując śmierć komórek guza. Przeprogramował również immunosupresyjne makrofagi w immunostymulujące makrofagi. Same makrofagi zaczęły niszczyć komórki guza. Pomogły również rekrutować limfocyty T i komórki NK do guzów.

Dodanie immunoterapii zwanej inhibitorem punktu kontrolnego, który zwiększa aktywację komórek T w guzach, nie zwiększyło efektów JHU083. Zarif wyjaśnił, że jest to prawdopodobne, ponieważ guzy leczone JHU083 miały już dużą aktywność immunologiczną przeciwnowotworową.

„JHU083 może być obiecującą terapią przeciwnowotworową dla guzów z immunosupresyjnymi makrofagami i zbyt małą liczbą komórek T” – mówi. „Może być również obiecującym środkiem dla guzów, które nie reagują na inhibitory punktów kontrolnych”.

Zarif planuje współpracę z kolegami z Johns Hopkins, aby rozpocząć badanie kliniczne JHU083 u pacjentów z trudnymi do leczenia postaciami raka prostaty lub pęcherza moczowego, aby sprawdzić, czy zmniejsza guzy i zapobiega przerzutom. Chcą również kontynuować badania, czy łączenie JHU083 z innymi metodami leczenia poprawia jego skuteczność w walce z guzami.

Badanie opublikowano w czasopiśmie Cancer Immunology Research.