Nos mówi przed pamięcią: utrata węchu w chorobie Alzheimera zaczyna się od rozpadu włókien noradrenaliny

Węch jest jednym z najczulszych wskaźników początku choroby Alzheimera. Nowy artykuł w czasopiśmie „Nature Communications” pokazuje, że kluczem do wczesnej utraty węchu nie jest kora mózgowa ani blaszki amyloidowe, ale samo „wejście” do układu węchowego: myszy z patologią amyloidową tracą część aksonów noradrenaliny z miejsca sinawego (LC) w opuszce węchowej na długo przed pojawieniem się blaszek, co zaburza percepcję zapachów. Mechanizm jest nieprzyjemnie prosty: mikroglej rozpoznaje „znacznik utylizacji” na tych aksonach i fagocytuje je. Genetyczne osłabienie tego „połykania” chroni aksony – i zmysł węchu. U osób w fazie prodromalnej autorzy stwierdzają podobny obraz, zgodnie z biomarkerem mikrogleju uzyskanym metodą PET i histologią pośmiertną.

Tło

Wczesna utrata węchu jest jednym z najczęstszych zwiastunów neurodegeneracji. Jest ona dobrze znana w przypadku choroby Parkinsona, ale w chorobie Alzheimera (AD) hiposmia często pojawia się przed zauważalnymi zanikami pamięci. Do tej pory głównym przedmiotem wyjaśnień był problem „amyloidu korowego”: uważano, że pogorszenie węchu jest efektem ubocznym akumulacji Aβ/tau i dysfunkcji kory mózgowej. Jednak układ węchowy nie ma swojego źródła w korze mózgowej, lecz w opuszce węchowej (OB), a jego działanie jest precyzyjnie regulowane przez wstępujące układy modulacyjne, przede wszystkim projekcję noradrenergiczną z miejsca sinawego (LC).

LC jest pierwszym „węzłem” mózgu zaangażowanym w chorobę Alzheimera: według danych pośmiertnych i neuroobrazowania, jego podatność na uszkodzenia jest rejestrowana już w stadiach prodromalnych. Noradrenalina z LC zwiększa stosunek sygnału do szumu i plastyczność „uczenia się” w OB; oznacza to, że utrata sygnału wejściowego z LC może bezpośrednio zaburzyć kodowanie zapachów, jeszcze przed zmianami korowymi. Równolegle na scenie pojawiają się mikrogleje, komórki układu odpornościowego mózgu. Zwykle „przycinają” one synapsy i usuwają uszkodzone elementy sieci, rozpoznając „znaczniki utylizacji” na błonach (na przykład zewnętrzną fosfatydyloserynę). W przewlekłym stresie i niedoborach białek, taka „sanitacja” może przekształcić się w nadmierną fagocytozę, pozbawiając sieć czynnych przewodników.

Łącznie tworzy to alternatywną hipotezę dotyczącą wczesnej hiposmii w chorobie Alzheimera: nie chodzi tu o blaszki miażdżycowe jako takie, ale o selektywną podatność szlaku LC→OB oraz „oczyszczanie” aksonów mikrogleju. Ta koncepcja jest biologicznie uzasadniona, ale do niedawna brakowało bezpośrednich dowodów na kluczowe kwestie:

1. czy rozpad zaczyna się od aksonów LC (a nie od obumierania samych neuronów LC),
2. czy dzieje się to bardzo wcześnie i lokalnie w OB,
3. czy fagocytoza mikroglejowa odgrywa wiodącą rolę i
4. czy widoczne są korelaty ludzkie - na podstawie testów węchowych, markerów mikrogleju PET i histologii.

Celem niniejszego badania jest zatem oddzielenie utraty połączeń strukturalnych od „słabej aktywacji” LC, oddzielenie udziału amyloidu i oczyszczania immunologicznego, wykazanie związku przyczynowo-skutkowego za pomocą genetycznego hamowania fagocytozy oraz korelację wyników badań na myszach z wczesną postacią choroby Alzheimera u ludzi. Jeśli „słabe ogniwo” rzeczywiście leży na szlaku LC→OB, otwiera to trzy praktyczne kierunki: biomarkery sieci prodromalnej (proste testy węchowe + ukierunkowane neuroobrazowanie opuszkowe), nowe punkty interwencji (modulacja rozpoznawania sygnału „zjedz mnie” przez mikroglej) oraz zmiana paradygmatu we wczesnej diagnostyce – od „wszechobecnego amyloidu” do podatności specyficznych sieci neuronowych.

Co dokładnie odkryli?

• Najwcześniej atakowana jest opuszka węchowa. W modelu App NL-GF pierwsze oznaki zaniku aksonów LC pojawiają się po 1-2 miesiącach i osiągają ~33% utratę gęstości włókien po 6 miesiącach; w hipokampie i korze mózgowej zanik rozpoczyna się później (po 6-12 miesiącach). Na tym etapie liczba samych neuronów LC nie zmienia się – cierpią na tym aksony.
• Nie „wszystkie modalności ogólnie”, ale selektywnie LC→OB. Projekcje cholinergiczne i serotoninergiczne w opuszce węchowej nie ulegają rozrzedzeniu we wczesnych stadiach, co wskazuje na specyfikę uszkodzenia układu noradrenergicznego.
• Zachowanie potwierdza ten mechanizm. Myszy mają mniejsze szanse na znalezienie ukrytego pożywienia i mniejszą chęć eksploracji zapachu (wanilii) w wieku 3 miesięcy – jest to najwcześniejszy przejaw zachowania opisany w tym modelu.
• Nie jest to bazowa NA, lecz „reakcja fazowa”. Za pomocą czujnika fluorescencyjnego GRAB_{NE} wykazano, że zapach chorych myszy powoduje wywoływane uwalnianie noradrenaliny w cebulce w przypadku różnych substancji zapachowych.
• Mikroglej „zjada” aksony LC. Kluczowym czynnikiem wyzwalającym jest zewnętrzna ekspozycja fosfatydyloseryny na błonach aksonów; mikroglej rozpoznaje ten „znacznik” i fagocytuje włókna. Genetyczna redukcja fagocytozy chroni aksony LC i częściowo chroni węch.

Ważny szczegół: wczesna utrata włókien LC w opuszce węchowej nie jest jednocześnie związana z ilością pozakomórkowego Aβ. To przenosi uwagę z „blaszek” na podatność specyficznej sieci i oczyszczanie immunologiczne. Próba „zwiększenia głośności” pozostałych aksonów LC drogą chemogenetyczną nie przywróciła zachowania – zatem nie chodzi tu jedynie o słabą aktywację, ale o strukturalną utratę połączeń.

Co pokazano u ludzi

• Sygnatura PET mikrogleju w okolicy węchowej. U pacjentów z prodromalną postacią choroby Alzheimera (SCD/MCI) obserwuje się zwiększony sygnał TSPO-PET w opuszce węchowej – podobnie jak u myszy we wczesnym stadium choroby. Sądząc po porównaniu myszy z człowiekiem, odzwierciedla to większą gęstość mikrogleju, a nie tylko jego „aktywację”.
• Badanie histologiczne potwierdza utratę włókien LC. W pośmiertnych próbkach opuszki węchowej, wczesne przypadki choroby Alzheimera (Braak I-II) wykazują niższą gęstość włókien NET+ (marker aksonów LC) niż zdrowi rówieśnicy. W późniejszych stadiach nie zmniejsza się ona dalej – wczesne „okno podatności” już się zamknęło.
• Testy węchowe „dojrzewają” wraz z procesem. W fazie prodromalnej widoczna jest tendencja do hiposmii, z jednoznaczną diagnozą – wiarygodnym pogorszeniem identyfikacji zapachowej.

Dlaczego to jest ważne?

• Wczesne okno diagnostyczne: Połączenie prostych testów węchowych z ukierunkowanym badaniem neuroobrazowym (np. TSPO-PET opuszki węchowej) pozwala wykryć zmiany specyficzne dla sieci węchowej zanim pojawią się dolegliwości poznawcze.
• Nowy punkt zastosowania terapii. Jeśli hiposmia w chorobie Alzheimera jest wyzwalana przez fagocytozę mikrogleju aksonów LC, to celem są szlaki sygnałowe rozpoznające fosfatydyloserynę i aksony „zjadające”. Zatrzymanie tego procesu na wczesnym etapie potencjalnie oznacza zachowanie funkcji sieci.
• Zmiana paradygmatu. Nie wszystkie wczesne objawy są uwarunkowane amyloidem: podatność określonych sieci neuronowych (LC→OB) i procesy „sanitarne” układu odpornościowego mogą być z czasem bardziej pierwotne.

Trochę fizjologii, żeby połączyć fakty

• Miejsce sinawe jest głównym źródłem noradrenaliny dla przodomózgowia; reguluje czuwanie, uwagę, pamięć i filtrowanie bodźców sensorycznych, w tym węch. Jego integralność jest wczesnym predyktorem pogorszenia funkcji poznawczych.
• Opuszka węchowa jest pierwszym „komparatorem” zapachu; noradrenalina z jądra węchowego precyzyjnie dostraja jego pracę, w tym uczenie się zapachu. Utrata sygnału wejściowego → gorszy stosunek sygnału do szumu → hiposmia.
• Mikroglej to „ogrodnicy odporności” mózgu: zazwyczaj przycinają synapsy i usuwają zanieczyszczenia. Ale jeśli fosfatydyloseryna (zazwyczaj ukryta w błonie) pojawi się na aksonie, działa to jak etykieta „do wyrzucenia” – i gałąź sieci zostaje utracona.

Co to oznacza w praktyce – dzisiaj?

• Należy rozważyć wykonanie badania węchowego u osób z grupy ryzyka (w wywiadzie rodzinnym, u osób skarżących się na „brak węchu”) oraz z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych – jest to tanie i dostarczające informacji.
• Protokoły badawcze powinny uwzględniać testy węchowe i TSPO-PET opuszki węchowej jako wczesne markery podatności sieci na ataki.
• Wczesne badania farmakologiczne muszą koncentrować się nie tylko na amyloidzie/tau, ale także na osi LC↔mikroglej↔cebulka węchowa – od receptorów rozpoznających fosfatydyloserynę do regulatorów fagocytozy.

Ograniczenia

• Mysz ≠ człowiek. Podstawowe mechanizmy są pokazane w modelu; u ludzi istnieją dowody potwierdzające (TSPO-PET, sekcje pośmiertne), ale łańcuch przyczynowo-skutkowy wymaga potwierdzenia w badaniach klinicznych.
• Małe kohorty ludzkie. Badanie TSPO-PET przeprowadzono na małej grupie; związek między poziomem sygnału bulbarnego a dynamiką węchu wciąż wymaga wyjaśnienia.
• Trudność w dotarciu do mikrogleju. Nie da się całkowicie „wyłączyć” fagocytozy – mózg jej potrzebuje. Kwestia tkwi w precyzyjnym dostrojeniu i właściwej fazie choroby.

Wniosek

W przypadku choroby Alzheimera „utrata węchu” może być bezpośrednim następstwem wczesnej utraty włókien noradrenergicznych LC w opuszce węchowej, spowodowanej przez mikroglej; otwiera to drogę do sieci biomarkerów i wczesnej interwencji, zanim nastąpi znacząca utrata pamięci.

Źródło: Meyer C. i in. Wczesna utrata aksonów noradrenergicznych w locus coeruleus powoduje dysfunkcję węchu w chorobie Alzheimera. Nature Communications, 8 sierpnia 2025 r. Otwarty dostęp. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8