Nowa terapia oparta na mRNA daje nadzieję na regenerację serca po zawale

Zawały serca pozostają jedną z głównych przyczyn zgonów i niepełnosprawności na całym świecie. Postępująca utrata komórek mięśnia sercowego – kardiomiocytów – i ograniczona zdolność serca do regeneracji często prowadzą do przewlekłej niewydolności serca. Obecne strategie leczenia łagodzą objawy, ale nie odwracają uszkodzeń leżących u podłoża choroby.

Naukowcy z Wydziału Medycznego Lewisa Katza na Temple University opracowali nową strategię, która może pomóc w naprawie uszkodzonej tkanki serca poprzez reaktywację ważnego markera genetycznego odpowiedzialnego za rozwój.

W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Theranostics, wielodyscyplinarny zespół pod kierownictwem dr. Raja Kishore, profesora im. Laury H. Carnell, profesora Very J. Goodfriend w dziedzinie nauk sercowo-naczyniowych i członka Centrum Odkryć Starzenia się i Chorób Układu Krążenia Temple'a, opisuje, w jaki sposób gen PSAT1, dostarczany za pomocą syntetycznie modyfikowanego informacyjnego RNA (modRNA), może stymulować naprawę mięśnia sercowego i poprawiać pracę serca po zawale.

Badanie to stanowi ważny krok naprzód w rozwoju regeneracyjnych metod leczenia choroby wieńcowej.

„PSAT1 to gen, który jest silnie ekspresjonowany na wczesnym etapie rozwoju, ale staje się praktycznie nieaktywny w dorosłym sercu” – powiedział dr Kishore. „Chcieliśmy zbadać, czy reaktywacja tego genu w dorosłej tkance serca może sprzyjać regeneracji po urazie”.

Aby przetestować tę hipotezę, naukowcy zsyntetyzowali PSAT1-modRNA i wstrzyknęli go bezpośrednio do serc dorosłych myszy bezpośrednio po zawale serca. Celem było pobudzenie regeneracyjnych szlaków sygnałowych – w szczególności tych związanych z przeżyciem komórek, proliferacją i angiogenezą – które są aktywne w okresie rozwoju, ale pozostają uśpione u osobników dorosłych.

Wyniki były imponujące. U myszy otrzymujących PSAT1-modRNA zaobserwowano znaczący wzrost proliferacji kardiomiocytów, zmniejszenie bliznowacenia tkanek, poprawę tworzenia naczyń krwionośnych oraz znaczącą poprawę funkcji serca i przeżywalności w porównaniu z grupą kontrolną.

Mechanistycznie rzecz biorąc, wykazano, że PSAT1 aktywuje szlak syntezy seryny (SSP), kluczową sieć metaboliczną zaangażowaną w syntezę nukleotydów i odporność komórkową na stres. Aktywacja SSP skutkowała zmniejszeniem stresu oksydacyjnego i uszkodzeń DNA, kluczowych czynników śmierci kardiomiocytów po zawale.

Dalsze badania ujawniły, że PSAT1 jest regulowany transkrypcyjnie przez YAP1, znany czynnik stymulujący sygnalizację regeneracyjną. PSAT1 z kolei promuje translokację β-kateniny do jądra komórkowego, białka kluczowego dla powrotu kardiomiocytów do cyklu komórkowego. Co istotne, badanie wykazało również, że hamowanie SSP znosiło korzystne działanie PSAT1, co podkreśla kluczową rolę tego szlaku w naprawie serca.

„Nasze wyniki wskazują, że PSAT1 jest głównym regulatorem naprawy serca po urazie” – wyjaśnił dr Kishore. „Aktywacja PSAT1 przez modRNA umożliwia programy regeneracyjne w sercu, które normalnie nie są dostępne w tkankach dorosłych”.

Implikacje tego badania są szerokie. Technologia modRNA, która niedawno zrewolucjonizowała rozwój szczepionek, zapewnia elastyczną i wydajną platformę do dostarczania genów, takich jak PSAT1, o wysokiej specyficzności i ograniczonych skutkach ubocznych. Ponadto, w przeciwieństwie do wirusowych terapii genowych, modRNA nie integruje się z genomem, co zmniejsza ryzyko długotrwałych powikłań.

„To badanie otwiera nowe perspektywy terapeutyczne w chorobie wieńcowej” – powiedział dr Kishore. „Otwiera ono drogę do dalszych badań nad strategiami mRNA w regeneracji uszkodzonych narządów”.

Następnie naukowcy planują ocenić bezpieczeństwo, trwałość i optymalizację terapii opartej na PSAT1 w dużych modelach zwierzęcych. Ich celem jest również poprawa kontroli nad czasem i lokalizacją ekspresji genów, które są kluczowe dla zastosowań klinicznych.

„Chociaż prace te są w fazie przedklinicznej, stanowią one przełomowy krok w kierunku terapii, która nie tylko leczy niewydolność serca, ale pomaga jej zapobiegać poprzez naprawę serca od wewnątrz” – dodał dr Kishore.