Nowy system nanocząsteczkowy wykorzystuje ultradźwięki do precyzyjnego podawania leków

Kontrolowane podawanie leku na żądanie od dawna brzmiało jak marzenie: wstrzyknąć lek do krwi i aktywować go dokładnie tam, gdzie i kiedy jest potrzebny. Zespół ze Stanford i partnerów zademonstrował działającą platformę, która realizuje to prostym i zrozumiałym językiem farmaceutycznym: akustycznie aktywowane liposomy (AAL) z dodatkiem sacharozy do rdzenia. Ta bezpieczna, powszechnie stosowana substancja pomocnicza w lekach zmienia właściwości akustyczne „wypełnienia” liposomu wodą, a impulsowe ultradźwięki o niskiej intensywności powodują krótkotrwałe „oddychanie” błony, uwalniając dawkę leku bez podgrzewania tkanki. U szczurów ketaminę „włączano” w określonych obszarach mózgu, a środek znieczulający miejscowo w pobliżu nerwu kulszowego, co pozwalało na uzyskanie efektu we właściwym miejscu, bez zbędnych skutków ubocznych.

Tło badania

Farmakologia celowana od dawna boryka się z dwoma głównymi problemami: gdzie podać lek i kiedy go aktywować. W mózgu utrudnia to bariera krew-mózg, a w nerwach obwodowych – ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych środków znieczulenia miejscowego oraz „rozprzestrzenianie się” blokady po tkankach. Potrzebujemy narzędzia, które pozwoliłoby na podanie leku zwykłą drogą dożylną, a następnie uruchomienie jego działania punktowo – w kilku milimetrach pożądanej kory mózgowej lub wokół określonego pnia nerwowego – i to tylko na czas trwania zabiegu.

Fizyczne „zdalne sterowanie” lekami zostało już wypróbowane: światło (fotoaktywacja) jest ograniczone głębokością penetracji i rozpraszania; nośniki magnetyczne i wrażliwe na ciepło wymagają specjalistycznego sprzętu i często nagrzewania tkanek, co komplikuje leczenie kliniczne; mikropęcherzyki zogniskowanych ultradźwięków są w stanie otworzyć barierę krew-mózg (BBB), ale towarzyszy temu kawitacja i mikrouszkodzenia, które są trudne do dawkowania i bezpiecznej standaryzacji. Na drugim biegunie znajdują się klasyczne liposomy: są one kompatybilne z technologiami farmaceutycznymi i dobrze tolerowane, ale zbyt stabilne, aby dostarczyć „impuls dawki na żądanie” bez gwałtownej stymulacji termicznej lub chemicznej.

Stąd zainteresowanie aktywacją akustyczną bez nagrzewania i kawitacji. Pulsacyjne ultradźwięki o niskiej intensywności penetrują głęboko, są od dawna stosowane w medycynie (neuromodulacja, fizjoterapia), są dobrze skupione i skalowalne. Jeśli nośnik zostanie skonstruowany w taki sposób, że krótkie impulsy akustyczne tymczasowo zwiększają przepuszczalność błony i uwalniają część ładunku, możliwe jest uzyskanie trybu „odblokowania leku” – kontrolowanego uwalniania – bez stresu termicznego i pękania ścian naczyń. Kluczową kwestią jest skład „rdzenia” cząstki: od niego zależą właściwości akustyczne i reakcja na ultradźwięki.

I wreszcie „filtr translacyjny”: nawet genialna fizyka na niewiele się zda, jeśli platforma opiera się na egzotycznych materiałach. Dla kliniki kluczowe jest, aby nośnik był zmontowany z komponentów GRAS, wytrzymywał logistykę chłodniczą, był zgodny z produkcją masową i standardami jakości, a tryby ultradźwiękowe mieściły się w standardowym zakresie urządzeń medycznych. Dlatego teraz uwaga skupia się na „inteligentnych” wersjach sprawdzonych już nośników lipidowych, w których niewielka zmiana w środowisku wewnętrznym (na przykład dzięki bezpiecznym substancjom pomocniczym) zamienia liposom w przycisk „WŁĄCZ” dla ultradźwięków – z potencjalnymi zastosowaniami od precyzyjnego znieczulenia po ukierunkowaną neuropsychofarmakologię.

Jak to działa

• Do liposoma wlewa się bufor zawierający 5% sacharozy, co powoduje wzrost impedancji akustycznej i wytworzenie gradientu osmotycznego, który przyspiesza uwalnianie cząsteczek pod wpływem ultradźwięków.
• Skoncentrowane fale ultradźwiękowe (o częstotliwości ok. 250 kHz, współczynniku wypełnienia 25%, PRF 5 Hz; szczytowe ciśnienie ujemne w tkankach ~0,9-1,7 MPa) są aplikowane na obszar docelowy, co powoduje „otwarcie” liposoma – uwolnienie leku.
• Ważny szczegół: nie jest wymagane podgrzewanie (w temperaturze 37°C efekt jest jeszcze silniejszy, ale preparat działa również w temperaturze pokojowej), a samo podejście „cukrowe” wykorzystuje substancje pomocnicze GRAS i standardowe procesy produkcji liposomów.

Co dokładnie pokazano

• In vitro: platforma pracuje z czterema lekami jednocześnie:
  • Ketamina (środek znieczulający/antydepresyjny);
  • Ropiwakaina, bupiwakaina, lidokaina (środki znieczulające miejscowo).
    Dodanie 5-10% sacharozy do środka dało około 40-60% uwalniania na minutę standardowej sonikacji; 10% jest silniejsze, ale ma gorszą stabilność, więc optymalna wartość to 5%.
• W mózgu (OUN): Po dożylnym wlewie SonoKet (ketamina w AAL), ultradźwięki do mPFC lub kory retrosplenialnej zwiększyły stężenie leku w miejscu docelowym w porównaniu z kontrolą przeciwstronną/pozorowaną i wywołały zmiany elektrofizjologiczne bez uszkodzenia tkanek. Nie stwierdzono otwarcia bariery krew-mózg ani oznak uszkodzenia kawitacyjnego.
• W nerwach obwodowych (PNS): preparat SonoRopi (ropiwakaina w AAL) w połączeniu z zewnętrznym napromieniowaniem obszaru nerwu kulszowego wywołał miejscową blokadę po stronie leczonej, bez zmian w EKG i bez uszkodzeń histologicznych w tkance.

Liczby do zapamiętania

• Parametry ultradźwięków: 250 kHz, wypełnienie 25%, PRF 5 Hz; w mózgu ~0,9-1,1 MPa, w badaniach in vitro do 1,7 MPa; „okno” ekspozycji - 60-150 s.
• Stabilność: W temperaturze 4°C AAL zachowywały rozmiar/polidyspersyjność przez co najmniej 90 dni (DLS ~166-168 nm, PDI 0,06-0,07).
• Fizyka podstawowa: siła „otwierająca” jest liniowa względem impedancji akustycznej środowiska wewnętrznego (korelacja r² ≈ 0,97 dla równomolowych buforów NaCl/glukoza/sacharoza).

Czym to jest lepsze od poprzednich nośników „ultradźwiękowych”?

• Brak PFC i pęcherzyków gazu: mniejsze ryzyko kawitacji i niestabilności.
• Bez podgrzewania tkanki: nie ma potrzeby stosowania „ciężkich” warunków temperaturowych ani konieczności noszenia biżuterii na sprzęcie.
• Droga żylna, standard farmaceutyczny: rozmiar ~165 nm, znane składniki lipidowe i sacharoza jako klucz do wrażliwości akustycznej.

Dlaczego klinika tego potrzebuje?

• Neuropsychiatria: cząsteczki podobne do ketaminy są skuteczne, ale powodują niepokojące skutki uboczne. Celowanie w mPFC/inne regiony teoretycznie skutkowałoby mniejszymi efektami dysocjacji/sedacji/sympatykomimetycznymi.
• Uśmierzanie bólu i znieczulenie regionalne: blokada nerwów sterowana dźwiękami ma „duże działanie, niewielkie działanie ogólnoustrojowe”, co rokuje mniejszą toksyczność dla serca i ośrodkowego układu nerwowego.
• Platforma, a nie jednorazowe przedsięwzięcie: podejście to można przenieść na inne liposomy/polimerowe nośniki „ciekłojądrowe” i potencjalnie na szereg leków.

A co z bezpieczeństwem i farmakokinetyką?

• U szczurów histologia mózgu/tkanek końcowych nie wykazała uszkodzeń; w eksperymentach ze „złymi” parametrami występowały mikrokrwawienia, ale nie w trybach roboczych.
• W krwiobiegu pacjentów z AAL zaobserwowano większą ilość metabolitów i mniejszą ilość niezmetabolizowanego leku w narządach miąższowych, co jest zgodne z wychwytem/metabolizmem cząstek przez wątrobę na początku badania i uwolnieniem do tkanek docelowych podczas sonikacji.

Gdzie tu jest „łyżka sceptycyzmu”?

• Jest to badanie przedkliniczne przeprowadzone na gryzoniach; kinetyka wychwytu wątrobowego i wyjściowy „wyciek” bez ultradźwięków wymagają optymalizacji.
• Uwzględnienie ludzi uprości szczegóły metabolizmu (mniejszy przepływ krwi przez wątrobę), ale potwierdzenie bezpieczeństwa/dawkowania jest obowiązkowe.
• Dobór trybów ultradźwiękowych i substancji pomocniczych (które silniej zmieniają akustykę, ale nie niszczą stabilności) jest zadaniem kolejnej serii prac.

Wniosek

„Wypełnienie cukrem” liposomów sprawia, że ultradźwięki stają się przyciskiem „WŁĄCZ” dla leków, a nie prymitywnym „młotem kowalskim”. W rezultacie lek można aktywować miejscowo – w milimetrowych obszarach mózgu lub wzdłuż nerwu – i dezaktywować w pozostałych częściach ciała. To nie magia, a inżynieria akustyczna i osmotyczna – i, sądząc po wynikach, jest to bardzo bliskie stania się rutynowym narzędziem farmakologii ukierunkowanej.

Źródło: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan i in. Liposomy aktywowane akustycznie jako nanotechnologia translacyjna do ukierunkowanego dostarczania leków i nieinwazyjnej neuromodulacji. Nature Nanotechnology (opublikowano 18 sierpnia 2025 r., otwarty dostęp). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.