Po usunięciu pęcherzyka żółciowego: jak drobnoustroje i kwasy żółciowe popychają jelita w kierunku raka

Usunięcie pęcherzyka żółciowego (cholecystektomia) od dawna uważane jest za „bezpieczną rutynę”. Jednak nowe badanie opublikowane w czasopiśmie „Nature Communications” ujawnia szlak biologiczny, który pomaga wyjaśnić, dlaczego u niektórych pacjentów występuje zwiększone ryzyko raka jelita grubego (CRC) po operacji. Kluczowy fakt: po cholecystektomii mikrobiota i profil kwasów żółciowych ulegają zmianie; hamuje to szlak sygnałowy receptora receptora β-receptorowego (FXR), „uniemożliwia działanie” β-kateniny i przyspiesza nowotworzenie jelita grubego. Co więcej, agonista receptora FXR, kwas obetycholowy (OCA), „przerwuje” tę kaskadę w modelach mysich.

Tło badania

Cholecystektomia jest jedną z najczęstszych operacji jamy brzusznej na świecie i przez długi czas uważano ją za „neutralną metabolicznie”: usunięcie „zasobu” żółci – i żyjemy dalej. Jednak obserwacje epidemiologiczne sugerowały coś innego: u niektórych osób ryzyko raka jelita grubego (RJG) wzrasta nawet po latach od operacji. Przyczyny tego zjawiska pozostawały niejasne. Biologicznie prawdopodobnymi kandydatami do roli „mediatora” wydawały się być kwasy żółciowe i mikrobiota jelitowa: usunięcie pęcherzyka żółciowego zmienia rytm i skład żółci wnikającej do jelita, a tym samym ekologię społeczności mikrobiologicznej, od której zależą stan zapalny, bariera i lokalne szlaki sygnałowe w nabłonku.

Kwasy żółciowe to nie tylko „emulgatory” tłuszczów, ale cząsteczki hormonopodobne, które oddziałują z receptorem jądrowym FXR i za jego pośrednictwem regulują proliferację, odpowiedź immunologiczną i białka barierowe. Zmiany w ich puli po cholecystektomii mogą teoretycznie „wyciszyć” FXR i tym samym utorować drogę kaskadom proliferacyjnym – przede wszystkim transkrypcji zależnej od β-kateniny. Jednocześnie zmiany w żółci selekcjonują gatunki oporne na sole żółciowe (na przykład Ruminococcus gnavus ) i hamują bardziej „delikatne” komensale (takie jak Bifidobacterium breve ), co dodatkowo przesuwa profil metabolitów w kierunku sprzężonych kwasów żółciowych (GUDCA/TUDCA) o różnych efektach sygnałowych.

Do czasu opublikowania tego artykułu układanka nie pasowała do siebie: istniały powiązania i rozbieżne elementy mechanistyczne, ale brakowało bezpośredniego „pomostu” między operacją – poprzez mikrobiotę i kwasy żółciowe – a przyspieszoną karcynogenezą jelita grubego. Autorzy artykułu w Nature Communications łączą fakty: wykazują, że cholecystektomia nasila nowotworzenie u myszy, że mikrobiota i zmieniony skład kwasów żółciowych u pacjentów po operacji odtwarzają ten efekt po przeniesieniu do modelu, a kluczowym ogniwem jest tłumienie sygnału receptora FXR poprzez rozpad jego kompleksu z β-kateniną. Co więcej, farmakologiczna aktywacja receptora FXR agonistą kwasu obetycholowego zakłóca kaskadę i hamuje wzrost guza w modelu.

Kontekst praktyczny pozostaje niejasny: kohorta ludzka jest niewielka, a modele mysie nie w pełni odzwierciedlają ludzkiego raka jelita grubego. Jednak szlak cholecystektomia → dysbioza/kwasy żółciowe → ↓FXR → ↑β-kateniny wyjaśnia długotrwałe sygnały epidemiologiczne i wskazuje możliwe do przetestowania cele, od badań przesiewowych i interwencji mikrobiomowych po chemoprewencję ukierunkowaną na FXR w badaniach klinicznych.

Najważniejsze w skrócie

• W dwóch mysich onkomodelach (AOM/DSS i APC^min/+) cholecystektomia zwiększyła nowotworzenie: więcej ognisk, wyższy odsetek dysplazji wysokiego stopnia i gruczolakoraka. Funkcja bariery była upośledzona (↓ZO-1, Occludin), a stan zapalny nasilony (↑IL-1β, TNF-α).
• U ludzi po operacji (n=52) oraz w równoległych modelach mysich liczba bakterii Bifidobacterium breve spadła, a liczba bakterii Ruminococcus gnavus wzrosła - są to dwa szczepy o przeciwnym wpływie na nowotworzenie.
• Zmianie uległa pula kwasów żółciowych: u pacjentów zaobserwowano ↑formy sprzężone; szczególnie duże znaczenie miały GUDCA (u ludzi) i TUDCA (u myszy).
• Przeszczepienie kału od pacjentów po cholecystektomii do myszy zwiększyło liczbę i „złośliwość” guzów; wspólne zamieszkiwanie i samotna kolonizacja potwierdziły rolę mikrobiomu.
• Mechanizm: Akumulacja GUDCA/TUDCA → Hamowanie FXR → Rozpad kompleksu FXR/β-katenina → Zwiększenie ekspresji β-kateniny/TCF4 → MYC → Przyspieszenie CRC. Agonista FXR (OCA) „usuwa” ten efekt.

Po usunięciu pęcherzyka żółciowego żółć dostaje się do jelit inaczej – frakcjonując i częściej. To odżywia drobnoustroje oporne na żółć (takie jak R. gnavus ) i hamuje rozwój drobnoustrojów „wrażliwych” (takich jak B. breve ). Niektóre bakterie wykorzystują 7β-HSDH do produkcji TUDCA/GUDCA, podczas gdy inne, takie jak B. breve, dekoniugują kwasy żółciowe poprzez BSH. W rezultacie przesunięty „koktajl” kwasów żółciowych hamuje FXR (jądrowy receptor kwasów żółciowych w jelitach/wątrobie), a szlak β-kateniny zyskuje przewagę.

Jak to zostało przetestowane (krok po kroku)

• AOM/DSS i APC^min/+: więcej guzów/cięższych zmian po zabiegu chirurgicznym; potwierdzone kolonoskopią, histologią, Ki-67, białkami barierowymi i markerami CEA/CA19-9.
• Antybiotyki → FMT: Po „wyzerowaniu” flory bakteryjnej przeszczep kału od pacjentów po cholecystektomii spowodował poważniejszą karcynogenezę niż po przeszczepieniu od zdrowych dawców.
• Pojedyncza kolonizacja: B. breve zmniejszyła, a R. gnavus zwiększyła nowotworzenie; oporność R. gnavus na sole żółciowe została potwierdzona in vitro.
• Metagenomika i metabolomika: u ludzi ↓α-różnorodność; gatunki sygnałowe – B. breve (w dół) i R. gnavus (w górę). W kale/surowicy – przesunięcie w kierunku GUDCA/TUDCA i ↑proporcja sprzężonych kwasów.
• Biochemia enzymów: aktywność BSH ( B. breve ) i 7β-HSDH ( R. gnavus ) wiąże się z poziomami GUDCA/TUDCA; inhibitory farmakologiczne i dodanie samych kwasów zmieniały ciężkość modelu.
• Molekularne: RNA-seq i ko-IP wykazały, że GUDCA/TUDCA zakłócają kompleks FXR/β-katenina, zwiększając transkrypcję docelowych β-kateniny; OCA temu przeciwdziała.

Notatka kliniczna jest ostrożna. W małej kohorcie ludzkiej (52 osoby po operacji w porównaniu z 45 osobami w grupie kontrolnej) odnotowano 2 przypadki raka jelita grubego (CRC) podczas obserwacji po 4 i 6 latach od cholecystektomii – różnica nie była statystycznie istotna, ale mechanistyczna „mapa drogowa” mikrobów i kwasów żółciowych wyjaśnia, dlaczego ryzyko raka jelita grubego po operacji okazało się wyższe w większych metaanalizach.

Co to może oznaczać dla praktyki (na razie bez „samoleczenia”):

• W przypadku pacjentów po cholecystektomii należy postępować zgodnie ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi badań przesiewowych w kierunku CRC (kolonoskopia dostosowana do wieku/poziomu ryzyka) i omówić indywidualne czynniki ze swoim lekarzem.
• Naukowcy i lekarze powinni brać pod uwagę oś mikrobiota-kwasy żółciowe-FXR jako cel profilaktyki/terapii; agoniści FXR (np. OCA) wykazali działanie ochronne u myszy, ale konieczne są badania RCT u ludzi.
• Podejścia oparte na diecie i mikrobiomie (probiotyki specyficzne dla szczepu, np . B. breve ) wydają się logiczne, ale nie ma jeszcze dowodów, które by je zalecały.

Ograniczenia, o których szczerze mówią autorzy

• Udział człowieka jest niewielki, różnice w CRR nie osiągnęły istotności statystycznej.
• Modele myszy (AOM/DSS, APC^min/+) nie odzwierciedlają w pełni ludzkiego raka jelita grubego.
• Różnice gatunkowe w kwasach żółciowych (u ludzi częstsze są formy glicynowe, u myszy formy taurynowe) utrudniają przekazywanie wniosków.
• Punkty interwencji (probiotyki, inhibitory enzymów, agoniści FXR) wymagają badań klinicznych w celu sprawdzenia bezpieczeństwa i skuteczności.

Streszczenie

Praca ta zgrabnie układa układankę: po usunięciu pęcherzyka żółciowego dysbioza + przesunięcie kwasów żółciowych → supresja receptora FXR → przyspieszony wzrost guzów jelitowych. Nie jest to powód do paniki, ale do odpowiednich badań przesiewowych i nowych badań klinicznych nad modulacją osi „mikrobiota-kwasy żółciowe-receptor FXR”.

Źródło: Tang B. i in. Dysbioza mikrobioty jelitowej związana z cholecystektomią zaostrza rozwój nowotworu jelita grubego. Nature Communications (opublikowano 16 sierpnia 2025 r.). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62956-8