Pochodne talidomidu prowadzą do śmierci opornych komórek nowotworowych
Ostatnia recenzja: 14.06.2024
Cała zawartość iLive jest sprawdzana medycznie lub sprawdzana pod względem faktycznym, aby zapewnić jak największą dokładność faktyczną.
Mamy ścisłe wytyczne dotyczące pozyskiwania i tylko linki do renomowanych serwisów medialnych, akademickich instytucji badawczych i, o ile to możliwe, recenzowanych badań medycznych. Zauważ, że liczby w nawiasach ([1], [2] itd.) Są linkami do tych badań, które można kliknąć.
Jeśli uważasz, że któraś z naszych treści jest niedokładna, nieaktualna lub w inny sposób wątpliwa, wybierz ją i naciśnij Ctrl + Enter.
Badanie przeprowadzone przez Uniwersytet Goethego we Frankfurcie wskazuje na możliwość potencjalnego zastosowania pochodnych talidomidu w leczeniu raka. W latach pięćdziesiątych talidomid był sprzedawany jako pigułka nasenna. Później zasłynęła z powodowania poważnych wad rozwojowych u płodu we wczesnych stadiach ciąży.
Wiadomo, że cząsteczka ta zaznacza białka w komórce w celu ich zniszczenia. W ramach bieżących badań naukowcy stworzyli pochodne talidomidu. Udało im się wykazać, że substancje te wpływają na niszczenie białek odpowiedzialnych za przeżycie komórek nowotworowych.
Być może żadna inna cząsteczka nie ma tak burzliwej przeszłości jak talidomid. Był głównym składnikiem leku zatwierdzonego w wielu krajach w latach pięćdziesiątych XX wieku jako środek uspokajająco-nasenny. Szybko jednak stało się jasne, że kobiety w ciąży przyjmujące talidomid często rodziły dzieci z poważnymi deformacjami.
Jednak w ostatnich dziesięcioleciach medycyna ponownie pokładała w nim duże nadzieje. Badania wykazały między innymi, że hamuje wzrost naczyń krwionośnych i dlatego potencjalnie nadaje się do odcinania nowotworów od ich pożywki. Następnie okazała się również bardzo skuteczna w leczeniu szpiczaka mnogiego, nowotworów złośliwych szpiku kostnego.
„Teraz wiemy, że talidomid można nazwać „klejem molekularnym”” – wyjaśnia dr Xinglai Cheng z Instytutu Chemii Farmaceutycznej na Uniwersytecie Goethego we Frankfurcie. „Oznacza to, że jest w stanie pobrać dwa białka i połączyć je.”
Jest to szczególnie interesujące, ponieważ jedno z tych białek jest rodzajem „maszyny do etykietowania”: przyczepia jednoznaczny znacznik „TRASH” do innego białka.
Pochodne talidomidu C5, C6 i C7 modyfikują CRBN, „maszynę etykietującą”, tak aby mogła wiązać się z BCL-2. Zatem cząsteczka BCL-2 jest narażona na degradację, co stanowi możliwą nową strategię walki z rakiem. Autor: dr Xinglai Cheng
System usuwania odpadów w komórce rozpoznaje ten znacznik: chwyta wyznakowaną cząsteczkę białka i rozdrabnia ją. „To właśnie ten mechanizm wyjaśnia różne skutki talidomidu” – mówi Cheng. „W zależności od tego, które białko jest znakowane, może to prowadzić do deformacji podczas rozwoju embrionalnego lub do zniszczenia komórek złośliwych.”
Ten mechanizm oferuje ogromne nadzieje medyczne, ponieważ przetrwanie komórek nowotworowych zależy od pewnych białek. Gdyby można było je systematycznie namierzać i niszczyć, chorobę można by wyleczyć. Problem w tym, że klej molekularny jest dość specyficzny.
Jednym z partnerów wiążących jest zawsze maszyna do znakowania komórek, czyli w żargonie naukowym, ligaza E3 zwana CRBN. Tylko nieliczne z wielu tysięcy białek w organizmie mogą być drugim partnerem – a które z nich zależą od kleju.
„Stworzyliśmy więc serię pochodnych talidomidu” – mówi Cheng. „Następnie sprawdziliśmy, czy mają one właściwości adhezyjne, a jeśli tak, to wobec jakich białek są skuteczne”. W tym celu naukowcy dodali swoje pochodne do wszystkich białek w hodowanej linii komórkowej. Następnie zaobserwowali, które z tych białek ulegają następnie degradacji w obecności CRBN.
„W trakcie tego procesu zidentyfikowaliśmy trzy pochodne, które mogą oznaczać białko komórkowe, które jest bardzo ważne w procesie degradacji, BCL-2” – wyjaśnia Cheng. „BCL-2 uniemożliwia komórkom aktywację programu samozniszczenia, więc jeśli go brakuje, komórki umierają.”
BCL-2 od dawna jest zatem przedmiotem badań nad rakiem. Istnieje już nawet lek na białaczkę o nazwie wenetoklaks, który zmniejsza skuteczność BCL-2 i w ten sposób powoduje samozniszczenie zmutowanych komórek.
„Jednak w wielu komórkach nowotworowych sam BCL-2 ulega mutacji. W rezultacie wenetoklaks nie hamuje już tego białka” – mówi Cheng. „Udało nam się wykazać, że nasze pochodne również oznaczają tę zmutowaną formę pod kątem degradacji. Ponadto nasi partnerzy z Instytutu Biofizyki Maxa Plancka symulowali na komputerze interakcję pochodnych talidomidu z BCL-2. Pokazało to, że pochodne wiążą się z zupełnie inne miejsca niż wenetoklaks – wynik, który później mogliśmy potwierdzić również eksperymentalnie.”
Ponadto naukowcy testowali swoje substancje na muszkach owocowych z komórkami nowotworowymi. Przeżywalność much leczonych w ten sposób była znacznie wyższa. Cheng przestrzega jednak przed nadmiernym podekscytowaniem, ponieważ wyniki te są nadal badaniami podstawowymi. „Chociaż pokazują one, że zmodyfikowane cząsteczki talidomidu mają ogromny potencjał terapeutyczny, nie możemy jeszcze powiedzieć, czy w dowolnym momencie sprawdzą się one w praktyce.”
Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie Cell Reports Physical Science.