Badanie terapii genowej: przywracanie słuchu u dzieci z dziedziczną głuchotą

W niedawnym badaniu opublikowanym w czasopiśmie Nature Medicine naukowcy ocenili bezpieczeństwo i skuteczność terapii binauralnej opartej na wirusie adenowirusowym typu 1 (AAV1) i ludzkiej otoferlinie (hOTOF) u pięciorga dzieci z głuchotą typu 9 dziedziczoną autosomalnie recesywnie (DFNB9).

Miliony ludzi na całym świecie cierpi na utratę słuchu spowodowaną nieprawidłowościami w genie OTOF, co skutkuje powstaniem DFNB9.

Terapia genowa jest obiecującą opcją leczenia dziedzicznej głuchoty, a badania pokazują, że jednoramienna terapia AAV1-hOTOF jest bezpieczna i wiąże się z korzyściami funkcjonalnymi.

Przywrócenie słuchu binauralnego może zapewnić dodatkowe korzyści, takie jak lepsze postrzeganie mowy i lokalizacja dźwięku. Jednak istniejące przeciwciała neutralizujące przeciwko AAV mogą zapobiegać zakażeniu komórek docelowych i tkanek, powodując immunotoksyczność i ograniczając powtarzane dostarczanie.

Celem niniejszego badania była ocena bezpieczeństwa i skuteczności binauralnej terapii genowej AAV1-hOTOF u pacjentów z DFNB9.

Naukowcy ocenili 316 ochotników pod kątem udziału w badaniu, z czego pięcioro dzieci (trzech chłopców i dwie dziewczynki) z wrodzoną utratą słuchu w obu uszach spowodowaną mutacjami biallelicznymi genu OTOF zostało włączonych do badania w okresie od 14 lipca do 15 listopada 2023 r.

Uczestnicy mieli mutacje genu OTOF i poziom odpowiedzi dźwiękowej pnia mózgu (ABR) ≥65 dB w obu uszach. Kryteria wykluczenia obejmowały stosunek przeciwciał neutralizujących AAV1 >1:2000, istniejące wcześniej choroby otologiczne, historię nadużywania substancji, złożony niedobór odporności lub przeszczep narządu, historię zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych oraz historię radioterapii i chemioterapii.

Podczas jednej operacji naukowcy wstrzyknęli 1,50 x 10^12 genomów wektorowych AAV1-hOTOF (vg) do obu ślimaków pacjentów przez okienko okrągłe ucha.

Uczestnicy nie doświadczyli toksyczności ograniczających dawkę ani poważnych zdarzeń niepożądanych. Wystąpiło 36 zdarzeń niepożądanych stopnia 1 lub 2, z których najczęstszymi były podwyższone limfocyty (sześć z 36) i cholesterol (sześć z 36).

U wszystkich pacjentów uzyskano obustronną rekonstrukcję słuchu. Na początku badania średni próg ABR dla prawego (lewego) ucha był większy niż 95 dB.

Po 26 tygodniach próg powrócił do 58 dB (58 dB) u pierwszego pacjenta, 75 dB (85 dB) u drugiego pacjenta, 55 dB (50 dB) u trzeciego pacjenta, 75 dB (78 dB) u czwartego pacjenta i 63 dB (63 dB) u piątego pacjenta.

Po 13 tygodniach od leczenia średnie progi ABR wynosiły 69 dB u pięciu pacjentów otrzymujących leczenie binauralne i przekraczały 64 dB u pięciu pacjentów otrzymujących leczenie jednostronne. Średnie progi ASSR wynosiły 60 dB u pacjentów otrzymujących terapię genową binauralną i 67 dB u pacjentów otrzymujących leczenie jednostronne.

Wszyscy pięciu pacjentów odzyskało percepcję mowy i zdolność do lokalizowania źródeł dźwięku. Zespół stwierdził, że wyniki MAIS, IT-MAIS, CAP lub MUSS poprawiły się u wszystkich pacjentów.

Sześć tygodni po leczeniu u wszystkich pacjentów wytworzyły się przeciwciała neutralizujące przeciwko AAV1. Miana przeciwciał neutralizujących u biorców binauralnej terapii genowej wynosiły 1:1215, podczas gdy u biorców dawki jednostronnej wahały się od 1:135 do 1:3645.

Tydzień po leczeniu, u żadnego pacjenta nie wykryto obecności wektorowego DNA. Sześć tygodni po binauralnej terapii genowej AAV1-hOTOF, odpowiedzi IFN-γ ELISpot na pule peptydów kapsydu AAV1 były ujemne.

Na podstawie wyników badań, binauralna terapia genowa AAV1-hOTOF jest bezpieczna i skuteczna dla pacjentów z DFNB9. Wyniki badań rozszerzają opcje leczenia i stymulują dalszy rozwój terapii genowej w przypadku dziedzicznej głuchoty spowodowanej przez różne geny.