Przeszczepy szpiku kostnego mogą odwrócić objawy choroby Alzheimera

W niedawnym badaniu opublikowanym w Science Advances zespół chińskich badaczy wykorzystał modele mysie do zbadania możliwości odmłodzenia układu odpornościowego poprzez przeszczep szpiku kostnego u młodych myszy aby spowolnić starzenie się układu odpornościowego i potencjalnie wykorzystać to jako strategię terapeutyczną przeciwko chorobie Alzheimera.

Coraz więcej badań wskazuje na rolę dysfunkcji układu odpornościowego w patogenezie choroby Alzheimera. Zaobserwowano, że około 50% genów związanych z chorobą Alzheimera, takich jak BIN1 (kodujący białko adaptorowe 1), CD33 (kodujący antygen powierzchniowy szpiku) i receptor wyrażany na komórkach mieloidalnych 2 (TREM2), bierze udział w procesach układu odpornościowego.

Związane z wiekiem pogorszenie funkcji układu odpornościowego skutkuje zmniejszoną produkcją komórek odpornościowych, zmniejszoną różnorodnością repertuaru odpornościowego i nagromadzeniem dysfunkcyjnych komórek odpornościowych – zjawiskiem znanym jako starzenie się układu odpornościowego. Uważa się, że starzenie się układu odpornościowego jest przyczyną starzenia się całego organizmu, w tym starzenia się mózgu, i zwiększa podatność na choroby zwyrodnieniowe związane z wiekiem, takie jak choroba Alzheimera. Można zatem przypuszczać, że odmłodzenie komórek odpornościowych może mieć pozytywny wpływ na spowolnienie postępu choroby Alzheimera.

W niniejszym badaniu naukowcy wykorzystali dziewięciomiesięczne transgeniczne myszy cierpiące na chorobę Alzheimera i przeszczepili im szpik kostny od młodszych (dwumiesięcznych) myszy chorych na Alzheimera. W grupie kontrolnej myszom przeszczepiono szpik kostny od podobnych dziewięciomiesięcznych myszy.

Naukowcy sugerują, że hematopoetyczne komórki macierzyste, z których powstają obwodowe komórki odpornościowe, w szpiku kostnym młodych myszy mogą odmładzać starzejące się komórki odpornościowe i zapewniać potencjalną strategię terapeutyczną przeciwko chorobie Alzheimera. Scharakteryzowano komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC), aby określić zmiany w ekspresji genów obwodowych komórek odpornościowych.

Badania pokazują, że obwodowe komórki limfohematopoetyczne regenerują się po około trzech tygodniach od przeszczepienia szpiku kostnego. Dlatego naukowcy założyli, że działanie leku przeciw chorobie Alzheimera nastąpi po trzech tygodniach, i przeprowadzili testy behawioralne, takie jak labirynt Y i testy w otwartym polu, aby ocenić funkcjonowanie mózgu.

Przeanalizowano komórki PBMC w celu oceny wpływu starego i młodego szpiku kostnego na skład komórek odpornościowych u myszy. Określono proporcje limfocytów B, limfocytów T pomocniczych, cytotoksycznych limfocytów T, monocytów, makrofagów, komórek dendrytycznych, neutrofili, bazofilów i komórek NK.

Dodatkowo przeprowadzono badania takie jak fagocytoza β amyloidu i fagocytoza resztek komórkowych, aby ocenić funkcję monocytów. Skrawki mózgu uśmierconych myszy barwiono do celów analizy immunochemicznej i testów immunohistochemicznych. Skrawki mózgu barwiono pod kątem płytek β-amyloidu i neurodegeneracji w oparciu o apoptozę neuronów oraz utratę i degenerację neurytów.

Skrawki mózgu wykorzystano także do analizy objętości mózgu i analizy Western blot w celu wykrycia amyloidu β i pełnego białka prekursorowego amyloidu. Czynniki zapalne, takie jak interleukina-10, interferon-γ i czynnik martwicy nowotworu-α, oceniano za pomocą metody testu immunoenzymatycznego.

Całkowity kwas rybonukleinowy (RNA) wyekstrahowany z monocytów wykorzystano do ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (qRT-PCR), natomiast mikroglej wykorzystano do sekwencjonowania masowego RNA. Ponadto oceniano proteom osocza za pomocą chromatografii cieczowej i tandemowej spektrometrii masowej.

Przeanalizowano dane sekwencjonowania RNA na poziomie pojedynczej komórki, aby zidentyfikować typy komórek i zróżnicowaną ekspresję genów, analizę sieci regulatorowej czynników transkrypcyjnych, ocenę komunikacji komórkowej i wzbogacenie szlaku.

Badanie wykazało, że przeszczep młodego szpiku kostnego znacząco zmniejszył neurodegenerację, obciążenie płytkami amyloidowymi i zapalenie układu nerwowego, a także poprawił deficyty behawioralne obserwowane w starszym mysim modelu choroby Alzheimera. Zwiększony klirens amyloidu β również przyczynił się do poprawy amyloidozy mózgowej.

Dane z sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek wykazały, że po przeszczepieniu młodego szpiku kostnego w różnych typach komórek odpornościowych przywrócono ekspresję różnych genów związanych z chorobą Alzheimera i starzeniem się. Co więcej, po przeszczepieniu szpiku kostnego poziom białek wydzielniczych związanych ze starzeniem się w krążeniu był niższy.

Naukowcy odkryli, że spośród genów charakteryzujących się różną ekspresją związaną ze starzeniem się, najwyższą ekspresję w monocytach wykazały geny ryzyka choroby Alzheimera. Ponieważ krążące monocyty mogą usuwać amyloid β, związane z wiekiem upośledzenie fagocytozy amyloidu β przez monocyty może przyspieszyć tworzenie się płytek. Zatem odmłodzenie monocytów wraz z innymi komórkami odpornościowymi poprzez przeszczep młodego szpiku kostnego stanowi obiecującą strategię terapeutyczną.

Podsumowując, wyniki badania potwierdzają skuteczność przeszczepu młodego szpiku kostnego w odmładzaniu starzejących się komórek odpornościowych, co spowodowało zmniejszenie neurodegeneracji w mysim modelu choroby Alzheimera. Poprawa funkcji monocytów spowodowała zwiększenie usuwania amyloidu β i zmniejszenie zapalenia układu nerwowego.

Deficyty behawioralne obserwowane w starzejącym się mysim modelu choroby Alzheimera również uległy poprawie po przeszczepieniu szpiku kostnego od młodych myszy. Podsumowując, wyniki te sugerują, że przeszczep młodego szpiku kostnego jest obiecującą strategią leczenia choroby Alzheimera.