Receptory gorzkiego smaku (TAS2R): nowe cele w leczeniu astmy, przedwczesnego porodu i raka

Receptory gorzkiego smaku nie ograniczają się tylko do języka i odpowiedzi „fuj, niesmaczne”. Okazuje się, że te receptory (rodzina TAS2R) znajdują się w całym organizmie – od jelit i dróg oddechowych po mięśnie gładkie naczyń krwionośnych – i uczestniczą w regulacji odpowiedzi immunologicznej, metabolizmu, a nawet podziału komórek. Dlatego dziś są poważnie brane pod uwagę jako nowe cele w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, astmy, onkologii i innych schorzeń. Tak wynika z obszernego przeglądu opublikowanego w czasopiśmie „Theranostics”.

Dlaczego to jest ważne?

Ten sam molekularny „czujnik zagrożenia” jest osadzony w kluczowych narządach barierowych. Oznacza to, że można nim manipulować farmakologicznie – zarówno za pomocą bezpośrednich agonistów receptora TAS2R, jak i „inteligentnych” nośników leków ukierunkowanych na te receptory. Takie podejście jednocześnie otwiera nowe strategie przeciwzapalne, rozszerzające oskrzela, tokolityczne i przeciwnowotworowe – z szansą na celowanie i niską toksycznością ogólnoustrojową.

Czym są te receptory i gdzie ich szukać?

TAS2R to receptory klasy GPCR (siedem helis transbłonowych); u ludzi opisano około 25 genów z tej rodziny. Niektóre z nich są „poligamiczne” i rozpoznają dziesiątki gorzkich cząsteczek, inne są bardzo selektywne. Co najważniejsze, ich ekspresja wykracza daleko poza kubki smakowe: w nabłonku jelitowym, drogach oddechowych, dziąsłach itp.

Błony śluzowe zawierają specjalne komórki chemiowrażliwe (SCC) i „komórki kępkowe”, które przenoszą białka sygnalizujące smak: rozpoznają alergeny i drobnoustroje, wyzwalają wrodzoną odpowiedź immunologiczną oraz pomagają regulować mikrobiom i odpowiedź immunologiczną typu II w jelitach. Mówiąc prościej, są to czujniki „brudu i zagrożenia” osadzone w barierach organizmu.

Co było już wiadome?

• W drogach oddechowych aktywacja receptora TAS2R w mięśniach gładkich powoduje szybką sygnalizację Ca²⁺, otwarcie kanałów K⁺ i rozkurcz oskrzeli, a w nabłonku rzęskowym zwiększenie oczyszczania rzęskowego i działanie przeciwdrobnoustrojowe.
• W błonie śluzowej jelit i dróg oddechowych komórki kępkowe/komórki chemosensoryczne, które wykorzystują sygnały smakowe, wyzwalają wrodzoną odpowiedź immunologiczną i regulują interakcje z mikrobiotą.
• W mięśniach gładkich macicy aktywacja pojedynczych receptorów TAS2R blokuje napływ jonów Ca²⁺ i hamuje skurcze.
• W przypadku wielu nowotworów wysoka ekspresja niektórych receptorów TAS2R wiąże się z poprawą przeżywalności, a ich stymulacja w modelach komórkowych/zwierzęcych wywołuje apoptozę i zmniejsza migrację, inwazję, zdolność do tworzenia komórek macierzystych (cechy CSC) i oporność na leki.
• Polimorfizmy (np. TAS2R38) są powiązane ze zmiennością wrodzonej odporności górnych dróg oddechowych i podatnością na infekcje, co wskazuje na personalizację.

Co pozostało niejasne?

Obraz był nadal fragmentaryczny: różne podtypy receptora TAS2R, różne tkanki i modele wykazywały niejednorodne efekty. Potrzebny był przegląd, który:

1. połączy mechanizmy (wspólne kaskady sygnałowe, interakcje z MAPK/ERK, Akt, mitochondrialnymi ścieżkami apoptozy, NO/cGMP),
2. porównanie funkcji tkankowo-specyficznych (skurcz oskrzeli, tokoliza, immunomodulacja, efekty barierowe),
3. połączy w jednym miejscu przedkliniczne obszary terapeutyczne (astma/POChP, wcześniactwo, onkologia, neurodegeneracja) i technologie ukierunkowanego dostarczania leków (nanocelowanie w podtypy receptora TAS2R).

Dlaczego klinika tego potrzebuje: kilka kierunków

Neurodegeneracja. W ośrodkowym układzie nerwowym przewlekły stan zapalny i stres oksydacyjny przyczyniają się do obumierania neuronów w chorobie Alzheimera i Parkinsona. Przegląd sugeruje, że aktywacja receptora TAS2R może zakłócać te szlaki sygnałowe; rozważane są również strategie ukierunkowanego dostarczania leków „za pośrednictwem” receptora TAS2R. Jest to nadal przedmiot badań, ale nabiera rozpędu.

Przedwczesny poród. Bardzo nietypowy mechanizm: aktywacja receptorów goryczki w mięśniu macicy (myometrium) gwałtownie rozluźnia już obkurczoną macicę, blokując sygnały wapniowe – w eksperymentach na myszach efekt był silniejszy niż w przypadku obecnych leków tokolitycznych. Celem jest stworzenie nowej klasy leków zapobiegających przedwczesnemu porodowi, ukierunkowanych na receptor TAS2R.

Onkologia.

• W raku płaskonabłonkowym głowy i szyi, agonisty receptora goryczkowego (TAS2R) poprzez receptor TAS2 zwiększają stężenie wapnia wewnątrzkomórkowego, prowadząc do depolaryzacji mitochondriów, aktywacji kaspazy i apoptozy. Wyższa ekspresja receptora TAS2R korelowała z lepszym przeżyciem – potencjalnym markerem prognostycznym i celem terapeutycznym.
• W gruczolakoraku trzustki TAS2R10 „osładza pigułkę” chemioterapii: kofeina (jej ligand) zwiększała wrażliwość komórek na gemcytabinę i 5-FU; mechanistycznie, poprzez supresję fosforylacji Akt i ekspresję pompy lekooporności ABCG2. Istnieje również prototyp ukierunkowanego dostarczania: liposom ukierunkowany na TAS2R9 gromadził się precyzyjniej w guzie i hamował jego wzrost u myszy.
• W przypadku neuroblastomy nadmierna ekspresja TAS2R8/10 zmniejszyła zdolność komórek macierzystych (cechy CSC), migrację i inwazję oraz zmniejszyła ekspresję HIF-1α i jego docelowych komórek przerzutowych.
• W ostrej białaczce szpikowej aktywacja receptora TAS2R hamowała proliferację (zatrzymanie w fazie G0/G1), włączała kaspazy i zmniejszała migrację — co stanowi kolejne wskazówki dotyczące strategii leczenia.
• W raku piersi stymulacja TAS2R4/14 zahamowała migrację i proliferację poprzez kaskady MAPK/ERK i białka G, potencjalne cele o niskiej toksyczności.

Dlaczego jest to obiecujące?

Pomysł jest prosty: ponieważ receptory TAS2 „wiedzą, jak” regulować stan zapalny, metabolizm, napięcie mięśni gładkich i programy przeżycia komórek, mogą być kontrolowane przez gorzkie ligandy lub nośniki leków, które celują w określone podtypy receptorów. Otwiera to drogę do strategii przeciwzapalnych/rozszerzających oskrzela, strategii przeciwnowotworowych i ukierunkowanego dostarczania leków.

Ostrożny optymizm

Większość danych pochodzi z modeli komórkowych i przedklinicznych; badania kliniczne wciąż są nieliczne i rzadkie. Jednak szeroki zakres „lokalizacji” i funkcji receptora TAS2R sprawia, że jest to rzadki przykład układu sensorycznego, który mógłby stać się pełnoprawnym narzędziem farmakologicznym, od położnictwa po onkologię. Warto go obserwować.