Redukcja przegrzania dopaminy: eksperyment z nowym lekiem na schizofrenię

W publikacji „Neuropsychopharmacology” wykazano, że eksperymentalny lek evenamid, selektywny bloker kanałów sodowych zależnych od napięcia, uspokaja hipokamp, normalizuje nadaktywność neuronów dopaminowych i częściowo koryguje zaburzenia behawioralne w neurorozwojowym modelu schizofrenii u szczurów (model MAM). Pojedyncza iniekcja 3 mg/kg wystarczyła, aby zmniejszyć „przegrzanie” neuronów piramidowych w brzusznym hipokampie (vHipp), przywrócić liczbę spontanicznie aktywnych komórek dopaminowych w brzusznym obszarze nakrywki (VTA) do normy oraz poprawić rozpoznawanie nowych obiektów; u samców zanikł również deficyt węchu towarzyskiego. Miejscowe wstrzyknięcie evenamidu bezpośrednio do vHipp wywołało ten sam efekt „antydopaminowy”, co sugeruje mechanizm działania za pośrednictwem hipokampa. Autorzy ostrożnie sugerują, że taka terapia może wpływać na objawy pozytywne, negatywne i poznawcze, ponieważ oddziałuje na „węzeł wyższego rzędu” łańcucha, a nie tylko na receptory D2.

Tło badania

• Na czym polega problem? Schizofrenia to nie tylko urojenia i halucynacje (objawy „pozytywne”), ale także objawy negatywne (apatia, zaburzenia mowy) i poznawcze (pamięć, uwaga). Klasyczne leki blokują receptory D2 i zazwyczaj najlepiej tłumią objawy pozytywne. Mają one niewielki wpływ na „negatywność” i funkcje poznawcze i nie działają u wszystkich pacjentów.
• Współczesne spojrzenie na łańcuch odgórny. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że w schizofrenii brzuszny hipokamp (vHipp) działa z „wysoką prędkością”. Ta nadmierna aktywacja za pośrednictwem jąder podstawy „kołysze” neurony dopaminowe w VTA – co następnie prowadzi do wystąpienia objawów. Uspokajając hipokamp, można znormalizować dopaminę i zachowanie.
• Dlaczego kanały sodowe? Nadpobudliwość neuronów piramidowych jest wspierana między innymi przez prądy przepływające przez kanały sodowe zależne od napięcia (VGSC). Leki, które selektywnie je „uspokajają”, zmniejszają nadmierne wyładowanie i patologiczne uwalnianie glutaminianu – bez wpływu na receptory D2.
• Czym jest evenamid? Kandydat na lek, który selektywnie moduluje VGSC i redukuje „szum” w obwodach pobudzających. Celem jest zmniejszenie głośności w hipokampie, aby znormalizować układ dopaminowy „w dół”. W klinice jest on badany jako dodatek do leków przeciwpsychotycznych; poniżej przedstawiono przedkliniczne badanie na zwierzętach.
• Dlaczego wybrano model MAM? Jest to neurorozwojowy model schizofrenii u szczurów, w którym dorosłe potomstwo konsekwentnie wykazuje:
  1. nadpobudliwy vHipp,
  2. hiperdopaminergia (większa spontaniczna aktywność neuronów DA w VTA),
  3. deficyty w pamięci i zachowaniach społecznych.
     Oznacza to, że model dobrze odtwarza kluczowe powiązania: „hipokamp → dopamina → zachowanie”.
• Główne pytanie pracy: czy jeśli celowo zmniejszymy nadpobudliwość hipokampa za pomocą dasenamidu, będzie to możliwe:
  1. normalizuje aktywność dopaminy w VTA,
  2. poprawić pamięć/zachowania społeczne,
  3. pokazać, że punktem aplikacji jest właśnie vHipp (poprzez miejscowe wstrzyknięcia)?
• Dlaczego jest to potrzebne w praktyce? Jeśli to podejście sprawdzi się u ludzi, może uzupełniać standardowe schematy leczenia i lepiej łagodzić objawy negatywne i poznawcze – gdzie blokada D2 jest tradycyjnie „słabą stroną”.

Co oni zrobili?

• Zastosowano sprawdzony model schizofrenii MAM: ciężarnym szczurom wstrzyknięto metyloazoksymetanol (MAM) w 17. dniu; dorosłe potomstwo odzwierciedlało kluczowe cechy patofizjologiczne: nadaktywność brzusznego hipokampa → hiperdopaminergia VTA, upośledzenie funkcji poznawczych i społecznych.
• Rejestrowano elektrofizjologiczne parametry w VTA i vHipp u dorosłych mężczyzn i kobiet, testowano rozpoznawanie nowych obiektów i podejście społeczne, a systemowe podanie dazenamidu (3 mg/kg, ip) porównywano z miejscowymi wstrzyknięciami do vHipp (1 μM).

Kluczowe wyniki

• Dopamina powróciła do normy. Szczury MAM zazwyczaj mają „dodatkowe” spontanicznie aktywne neurony DA w VTA; dazhenamid zmniejszył tę liczbę do wartości kontrolnych u obu płci. Miejscowe wstrzyknięcie do vHipp dało ten sam efekt, co wskazuje, że „punkt aplikacji” rzeczywiście znajduje się w hipokampie.
• Hipokamp uległ schłodzeniu. U zwierząt z MAM, vHipp „aktywuje” częściej; lek zmniejszył częstotliwość aktywacji neuronów piramidowych.
• Pamięć i towarzyskość. Systemowe podawanie daezinamidu przywróciło pamięć rozpoznawczą u mężczyzn i kobiet; deficyty społeczne były wyraźne u mężczyzn i ustępowały po leczeniu.

Dlaczego to jest ważne?

• Schizofrenia to coś więcej niż tylko objawy „pozytywne”. Klasyczne leki przeciwpsychotyczne tłumią głównie urojenia/halucynacje poprzez blokadę receptorów D2; objawy negatywne i poznawcze często pozostają. Koncepcja „odgórnego” uspokojenia hipokampa, który „wstrząsa” układem dopaminowym, zyskuje na popularności od lat. Dagenamid, jako modulator kanału sodowego i reduktor uwalniania glutaminianu, dobrze wpisuje się w tę logikę.
• Precyzja trafienia. Fakt, że miejscowe wstrzyknięcie do vHipp normalizuje dopaminę w VTA, jest mocnym argumentem: lek działa na poziomie obwodowym, a nie „ogólnie w mózgu”. To ważny kamień milowy w rozwoju leków ukierunkowanych na nadpobudliwość hipokampa jako „górny przełącznik” psychozy.

Co to za lek i gdzie można go kupić w klinice?

• Dagenamid to selektywny bloker VGSC (kanałów sodowych), który zmniejsza nadpobudliwość i nieprawidłowe uwalnianie glutaminianu; oszczędza D2 i inne ważne receptory w ośrodkowym układzie nerwowym. We wczesnych badaniach klinicznych, jako dodatek do leków przeciwpsychotycznych, wykazywał oznaki skuteczności i był dobrze tolerowany u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią/opornością; obecnie trwa badanie III fazy (ENIGMA-TRS). Ważne: niniejszy artykuł jest badaniem przedklinicznym na gryzoniach, a nie dowodem na korzyści kliniczne.

Łyżeczka realizmu

• To model, a nie choroba u ludzi: wpływ na pamięć/zachowania społeczne u szczurów nie gwarantuje rezultatu klinicznego. Konieczne są badania RCT, w których głównymi punktami końcowymi są objawy negatywne i poznawcze, a także długoterminowe bezpieczeństwo.
• W tym modelu różnice ze względu na płeć były częściowo zachowane (defekt społeczny dotyczył mężczyzn) – w klinice możliwe są również różnice ze względu na płeć, etap i rodzaj przebiegu choroby.

Co dalej?

Naukowcy proponują przetestowanie daeghenamidu w projektach ukierunkowanych na objawy poznawcze/negatywne oraz walidację hipotezy hipokamp → dopamina u ludzi za pomocą neuroobrazowania i neurofizjologii (fMRI/MEG, EEG, biomarkery nadpobudliwości). Równolegle, biomarkery selekcyjne: kto „żyje” najbardziej na osi vHipp→VTA i może skorzystać z takiego mechanizmu.

Wniosek

W modelu schizofrenii u gryzoni, dagenamid tłumi „przegrzanie” hipokampa, które utrzymuje układ dopaminowy w stanie „hałaśliwym” i poprawia zachowanie. To wzmacnia tezę, że aby rozszerzyć efekty terapii poza objawy pozytywne, warto oddziaływać na wyższe poziomy w obwodzie, a nie tylko na receptory D2. Teraz nadszedł czas na badania kliniczne.