Resweratrol kontra choroba Alzheimera: co naprawdę pokazują badania kliniczne

Czasopismo Nutrients opublikowało przegląd danych klinicznych dotyczących resweratrolu , polifenolu z winogron i czerwonego wina, w chorobie Alzheimera. Wyniki są ostrożnie optymistyczne: w małych badaniach randomizowanych, wysokie dawki resweratrolu zmieniły niektóre markery choroby i wsparły codzienną aktywność, ale nie ma jeszcze jednoznacznych dowodów na poprawę pamięci. Główną przeszkodą jest bardzo niska biodostępność tej cząsteczki (szybko się rozkłada i jest wydalana), dlatego w klinice konieczne było podawanie jej w gramach dziennie. Naukowcy proponują rozwiązanie tego problemu poprzez nowe formy podawania (nanocząsteczki, „nos do mózgu” itp.).

Tło

• Kontekst choroby Alzheimera: Nawet po pojawieniu się przeciwciał anty-Aβ, wciąż dysponujemy niewielką liczbą leków, które mogłyby znacząco spowolnić pogarszanie się pamięci i funkcji poznawczych w powszechnie akceptowanym kontekście. Poszukiwane są bezpieczne, wielokierunkowe leki wspomagające standardową terapię — leki, które jednocześnie tłumią neurozapalenie, poprawiają klirens Aβ i wpływają na metabolizm neuronów.
• Dlaczego resweratrol? Jest to polifenol z winogron/czerwonego wina o bogatej historii badań przedklinicznych: aktywuje SIRT1/AMPK, nasila autofagię i przetwarzanie białek, przesuwa równowagę Aβ w kierunku wykorzystania, zmniejsza stan zapalny mikrogleju (NF-κB/STAT) i wpływa na fosforylację białka Tau. Oznacza to, że oddziałuje na kilka węzłów patogenezy jednocześnie – rzadka cecha „małych cząsteczek”.
• Głównym wąskim gardłem jest farmakokinetyka. Resweratrol jest słabo wchłaniany i szybko ulega sprzężeniu (glukuronidy/siarczany), dlatego w warunkach klinicznych konieczne było stosowanie wysokich dawek (w gramach na dobę), aby uzyskać śladowe ilości w płynie mózgowo-rdzeniowym i mózgu. Stąd zainteresowanie nanoformami, kokryształami, donosową dawką leku „z nosa do mózgu”, pro-cząsteczkami oraz połączeniami z substancjami zwiększającymi wchłanianie.
• Co wykazały już badania kliniczne. Małe badania RCT u pacjentów z astmą wykazały:
  • zmiany w biomarkerach (np. trajektorie Aβ40 w osoczu/płynie mózgowo-rdzeniowym, metaloproteinazy macierzy, markery zapalne),
  • skromne wsparcie w zakresie czynności dnia codziennego (ADL),
  • ale bez trwałej poprawy pamięci w standardowych skalach poznawczych.
    Profil bezpieczeństwa jest generalnie akceptowalny, ale przy dużych dawkach często występują działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i utrata masy ciała.
• Dlaczego przeglądy są nadal potrzebne? Badania różnią się pod względem dawek, czasu trwania, formulacji i punktów końcowych; metaanalizy często rozpadają się z powodu niejednorodności. Systematyzacja danych klinicznych pomaga nam zrozumieć, gdzie sygnał jest najbardziej prawdopodobny (dawki, czas trwania ≥6–12 miesięcy, wczesne etapy, połączenie z ulepszonym sposobem podawania) i jakie kroki należy podjąć w projektowaniu badań.
• Ograniczenia zastosowania w chwili obecnej. Resweratrol nie jest „tabletką na demencję”: obecnie jest kandydatem do terapii uzupełniającej, charakteryzującej się działaniem biomarkerów i ograniczonymi sygnałami klinicznymi. Samoleczenie suplementami diety jest ryzykowne ze względu na niestandardową dawkę i czystość; wszelkie suplementy należy skonsultować z lekarzem (interakcje lekowe, choroby współistniejące).

Co dokładnie odkryli?

• W metaanalizie 5 badań klinicznych (n=271) z udziałem pacjentów z chorobą Alzheimera, resweratrol poprawił wyniki ADAS-ADL (skala aktywności dnia codziennego) oraz zwiększył poziom Aβ40 w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym, co interpretuje się jako potencjalną zmianę metabolizmu amyloidu. Jednakże objętość mózgu w skali MMSE (skala oceny zdolności poznawczych), Aβ42 i MRI nie uległa istotnej zmianie; profil bezpieczeństwa nie różnił się od placebo.
• W przełomowym badaniu klinicznym fazy 2 z randomizacją (Georgetown, 119 osób, 52 tygodnie; do 2 g/dobę) lek przenikał do ośrodkowego układu nerwowego, zmieniając trajektorię Aβ40 (spadek był większy w przypadku placebo niż w przypadku resweratrolu) i towarzyszyło mu większe zmniejszenie objętości mózgu – co autorzy interpretują jako możliwe usunięcie obrzęku neurozapalnego, a nie „kurczenie się” neuronów. Do częstych działań niepożądanych należą nudności, biegunka i utrata masy ciała. Nie zaobserwowano wyraźnej poprawy pamięci.
• Analiza post-hoc w ramach tego samego projektu wykazała spadek stężenia MMP-9 w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz zmiany w markerach immunologicznych, co jest zgodne z przeciwzapalnym działaniem resweratrolu i aktywacją SIRT1. Klinicznie obserwuje się mniejszy spadek czynności dobowych i MMSE (moc statystyczna jest ograniczona).

Jak to „działa” według współczesnych danych

Resweratrol jest cząsteczką o wielu celach. W modelach ludzkich i biomateriałach:

• Hamuje zapalenie mikrogleju (TLR4/NF-κB/STAT),
• Przesuwa równowagę amyloidu: nie tyle „ogranicza” jego produkcję, co zwiększa jego wykorzystanie wewnątrzkomórkowe i autofagię (w tym poprzez połączenie TyrRS → PARP1 → SIRT1),
• Wpływa na Tau (poprzez PP2A/GSK-3β),
• Wpływa na szlaki PI3K/Akt, Wnt, SIRT1, wspierając przeżycie neuronów i neurogenezę. Co ważne, mechanizmy te są bardziej widoczne in vitro i u zwierząt niż w przypadku dużych efektów klinicznych u ludzi.

Głównym problemem jest „wrzucenie” cząsteczki do mózgu

Resweratrol jest słabo wchłaniany i szybko metabolizowany, dlatego w badaniach konieczne było stosowanie dawek gramowych (np. 1 g dwa razy dziennie to mniej więcej „równowartość”… tysięcy butelek wina, oczywiście, to czysto teoretyczne wyliczenie). W przeglądzie omówiono sposoby obejścia tego problemu: nanoformuły, cyklodekstryny, donosowe podawanie leku „z nosa do mózgu”, hybrydy z innymi cząsteczkami. Mogłoby to zmniejszyć dawki i zwiększyć szansę na korzyści kliniczne.

Co to oznacza dla pacjenta i jego rodziny?

• To nie jest „tabletka na demencję”. Do tej pory resweratrol wykazywał zmiany biomarkerów i umiarkowane efekty funkcjonalne w małych próbach, bez trwałej poprawy pamięci. Potrzebne są duże, dobrze zaprojektowane badania z wykorzystaniem nowoczesnych metod podawania.
• Bezpieczeństwo jest generalnie akceptowalne, ale wysokie dawki powodują działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i utratę wagi. Samodzielne stosowanie suplementów „z internetu” to zły pomysł: skład i dawkowanie suplementów diety nie są standaryzowane. Omów wszelkie suplementy z lekarzem.
• Logicznym miejscem zastosowania, jeśli zostanie potwierdzone, jest uzupełnienie terapii podstawowej we wczesnym stadium, ze szczególnym uwzględnieniem biomarkerów (płyn mózgowo-rdzeniowy/osoczowy poziom Aβ, stan zapalny) i tolerancji. Równolegle trwają prace nad „ulepszeniem” samego resweratrolu – z pochodnych do kombinacji (resweratrol + kurkumina + kwercetyna itp.).

Dlaczego historia nie dotyczy „wypicia lampki czerwonego wina”

Dawki stosowane w badaniach klinicznych są o rzędy wielkości wyższe niż te, które można uzyskać z jedzenia/wina. W popularnym wyjaśnieniu naukowcy zauważyli, że dzienna dawka w RCT jest porównywalna z zawartością około 1000 butelek czerwonego wina – metafora ta podkreśla różnicę między „dawką dietetyczną” a „dawką leczniczą”. Nie próbuj rozpieszczać się winem – jest ono szkodliwe i bezużyteczne dla mózgu.

Co dalej?

W programie znajdują się randomizowane badania z ulepszoną dawką (formy donosowe, nanosystemy), staranna stratyfikacja pacjentów i solidne kliniczne punkty końcowe (nie tylko markery). Ponadto, prace nad pochodnymi resweratrolu, które wykorzystują jego korzystne właściwości „wielokierunkowe”, ale unikają „pułapek” farmakokinetycznych.

Źródło: Przegląd resweratrolu jako środka terapeutycznego w chorobie Alzheimera: dowody z badań klinicznych ( Nutrients, 2025). https://doi.org/10.3390/nu17152557