Sieci neuronowe bólu i socjalizacji: agonista NOP osłabia nadmierną aktywację w migrenie

W pracy „Neuropsychopharmacology” wykazano, że w klasycznym mysim modelu migreny (wstrzyknięcie nitrogliceryny) cierpi nie tylko wrażliwość na ból, ale także zachowania społeczne. Selektywny agonista receptora NOP (Ro 64-6198) wyeliminował zarówno allodynię mechaniczną, jak i zaburzenia społeczne; efekt ten został częściowo zniwelowany przez antagonistę NOP SB-612111, co potwierdza punkt zastosowania. Mapowanie aktywowanych neuronów (TRAP2/Ai9) ujawniło wzrost aktywności w korze obręczy, ciele migdałowatym, hipokampie, podwzgórzu, istocie szarej okołowodociągowej (u samic) oraz w jądrze ogonowym nerwu trójdzielnego (u obu płci) – a wszystko to zostało znormalizowane przez Ro 64-6198.

Tło

• Migrena jest główną przyczyną utraty zdrowia. GBD szacuje, że liczba przypadków znacznie wzrosła między 1990 a 2021 rokiem; migrena pozostaje główną przyczyną lat życia z niepełnosprawnością (szczególnie u kobiet poniżej 50. roku życia).
• Model nitrogliceryny (NTG) to sprawdzona metoda wywoływania objawów „migrenowych” u zwierząt i ludzi. U myszy NTG wywołuje hiperalgezję/allodynię i szereg objawów behawioralnych; efekt ten jest częściowo odwracany przez znane leki przeciwmigrenowe. Model ten jest szeroko stosowany do wstępnego badania celów terapeutycznych.
• Układ NOP/nocyceptyna jest obiecującym celem w leczeniu bólu. Receptor NOP (nocyceptyna/orfanina FQ) moduluje transmisję bólu i reakcje na stres; agoniści wykazali działanie przeciwbólowe w modelach bólu neuropatycznego i zapalnego, potencjalnie z niższym ryzykiem „opioidowym”. Badania przedkliniczne wykazały już, że Ro 64-6198 zmniejsza allodynię i nadwrażliwość na światło wywołane przez NTG u myszy, a efekt ten jest blokowany przez antagonistę SB-612111. Potwierdziło to ideę testowania agonistów NOP, szczególnie w kontekście migreny.
• Migrena to nie tylko ból: zaburzone są również funkcje społeczne. Wiele badań behawioralnych na modelach NTG opisało zaburzenia interakcji społecznych/zmian afektywnych; dlatego ważne jest testowanie celów, które mogą wpływać zarówno na ból, jak i na zachowania społeczne.
• Mapowanie aktywowanych neuronów: TRAP2/Ai9. Technologia tagowania zależnego od aktywności (TRAP2) pozwala nam „oznaczyć” neurony aktywowane podczas zdarzenia (takiego jak napad padaczkowy), a następnie wizualizować ich rozmieszczenie w strukturach mózgu – to przydatne narzędzie do obserwacji, jak lek tłumi nadmiernie aktywowane sieci neuronowe.
• Czego brakowało przed tą pracą? Pomimo sygnałów, że agonizm NOP zmniejsza objawy bólowe migreny NTG, brakowało systematycznej analizy zachowań społecznych i ich porównania z mapą hiperaktywacji mózgu u obu płci. Nowy artykuł w Neuropsychopharmacology wypełnia właśnie tę lukę.

Co oni zrobili?

• U myszy płci męskiej i żeńskiej pojedyncze podanie nitrogliceryny (NTG) wywołało objawy przypominające migrenę.
• Oceniono allodynię mechaniczną (okołooczodołową i łapową) oraz testy społeczne (paradygmat trójkomorowy, nowość partnera).
• Myszom podawano selektywny agonistę receptora NOP Ro 64-6198; niektórym zwierzętom podawano jednocześnie antagonistę SB-612111 w celu sprawdzenia swoistości.
• Wykorzystując system reporterowy TRAP2/Ai9, neurony aktywowane po znakowaniu NTG zostały porównane z mapą aktywacji z Ro 64-6198 i bez niego.

Co znaleźli?

• NTG powodował zarówno ból, jak i deficyty społeczne u obu płci. Ro 64-6198 odwrócił te efekty; blokada NOP częściowo przywróciła te deficyty.
• Działanie przeciwbólowe zależało od płci: Ro 64-6198 wyraźnie blokował allodynię u mężczyzn, u kobiet działanie przeciwbólowe było słabsze, ale lek eliminował zaburzenia społeczne u obu płci.
• Na poziomie mózgu NTG obejmowało sieci związane z bólem i relacjami społecznymi (ACC, ciało migdałowate, hipokamp, podwzgórze, PAG u kobiet, jądro nerwu trójdzielnego u obu płci). Ta hiperaktywacja została zredukowana przez Ro 64-6198.
• Autorzy przesłali surowe dane do RepOD (Icm UW) w celu ponownej analizy.

Dlaczego to jest ważne?

• Migrena to nie tylko ból. Społeczna „niepełnosprawność” – od unikania kontaktów po rezygnację z pracy – jest jednym z najbardziej dotkliwych aspektów dla pacjentów. Praca przedstawia biologiczne powiązanie między bólem migrenowym, objawami społecznymi i sygnalizacją NOP, pokazując, że te powiązania można oddziaływać na jeden cel.
• Układ NOP (nocyceptyna/orfanina FQ) to „czwarta” linia opioidowa zdolna do modulacji bólu, stresu i zachowań społecznych. Dane z badań na zwierzętach potwierdzają, że jest on potencjalnym celem terapii migreny poza osią serotoninową (tryptany/gapanty).

Jak to może działać

Ro 64-6198 aktywuje receptory NOP, osłabiając przekazywanie bólu w obwodzie trójdzielno-naczyniowym i uspokajając obwody limbiczno-korowe zaangażowane w lęk/unikanie społeczne. Redukcja hiperaktywacji indukowanej przez NTG w zakręcie przednim, ciele migdałowatym, hipokampie i PAG jest bezpośrednim korelatem neuronalnym obserwowanej poprawy zachowania.

Ograniczenia

• To mysi model ostrej migreny. Jest on trafny, ale nie opisuje pełnego obrazu klinicznego (aury, przewlekłej migreny, współistniejącego lęku/depresji).
• Ro 64-6198 jest lekiem badawczym; jego bezpieczeństwo/skuteczność u ludzi nie zostały udowodnione.
• Wyraźna zależność skuteczności analgezji od płci wskazuje, że klinika będzie musiała wziąć pod uwagę płeć i stan hormonalny.

Co dalej?

• Celem badania było przetestowanie agonistów NOP w modelach przewlekłej migreny oraz w połączeniu z obecnymi standardami (tryptanami, antagonistami CGRP).
• Poszukaj biomarkerów odpowiedzi (np. profili aktywacji ACC/ciała migdałowatego w fMRI u ludzi).
• Celem badania było sprawdzenie, czy modulacja NOP łagodzi niedostosowanie społeczne u pacjentów cierpiących na migrenę, a nie tylko intensywność bólu.

Źródło: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. i in. Ro 64-6198, selektywny agonista receptora NOP, łagodzi zaburzenia społeczne związane z bólem migrenowym wywołanym przez NTG. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z