„Skóra ze strzykawki”: dwufazowy „ziarnisty” bioatrament drukował skórę właściwą i wszczepiał ją

Szwedzcy naukowcy zaprezentowali biotusz µInk do biodruku 3D skóry właściwej: jest to dwufazowy, granulowany hydrożel na bazie porowatych mikrosfer żelatynowych z „osadzonymi” na nich ludzkimi fibroblastami skóry właściwej oraz matrycy kwasu hialuronowego. Mieszanina zachowuje się jak ciecz pod ciśnieniem w dyszy strzykawki/drukarki i ponownie żeluje w ranie – dlatego dziennikarze nazwali ją „skórą w strzykawce”. W eksperymentach na myszach wydrukowane struktury o bardzo dużej gęstości komórek przetrwały, szybko zbudowały macierz zewnątrzkomórkową, wytworzyły naczynia krwionośne i zintegrowały się z tkankami w ciągu 28 dni. Praca została opublikowana w czasopiśmie Advanced Healthcare Materials.

Tło

• Dlaczego obecne substytuty skóry są dalekie od „prawdziwej skóry właściwej”. Standardem klinicznym w przypadku dużych ran i oparzeń są autoprzeszczepy o pośredniej grubości (STSG) i/lub szablony skórne (np. Integra). Ratują one życie i zamykają ubytek, ale często pozostawiają blizny i przykurcze, zwłaszcza w przypadku cienkich płatów; jakość blizny w dużej mierze zależy od proporcji „głębokiej skóry właściwej” w przeszczepie. Nawet płaty „siatkowe”, wygodne do pokrycia dużych obszarów, powodują bardziej widoczne blizny dzięki gojeniu się przez komórki siateczkowe. Szablony skórne pomagają w tworzeniu „neoderma”, ale pozostają bezkomórkowe, wymagają etapów i nie rozwiązują problemu niedoboru komórek autologicznych/naczyń w pierwszych tygodniach.
• Dlaczego biodrukowanie skóry 3D jest logicznym kolejnym krokiem, ale jest hamowane przez biotusz. Drukowanie pozwala na precyzyjne umieszczanie komórek i materiałów, ale klasyczne, jednorodne hydrożele wpadają w „rozwidlenie”:
  • Zbyt płynne – rozpływają się i nie utrzymują kształtu; zbyt sztywne – naciskają na komórki, utrudniają przenikanie naczyń krwionośnych i uniemożliwiają drukowanie o dużej gęstości komórek. Ponadto nadal trudno jest odtworzyć struktury przydatków (mieszków włosowych itp.). Potrzebujemy biotuszy, które pod wpływem ciśnienia w dyszy natychmiast „zbierają się” w stabilną porowatą masę i nie niszczą komórek poprzez ścinanie.
• Czym są granulowane (mikrożelowe, „zakleszczone”) biotusze i dlaczego nadają się do skóry właściwej? Są to „gęsto upakowane” mikrożelowe cząsteczki, które zachowują się jak ciało stałe w spoczynku, a jak ciecz pod wpływem ścinania (rozrzedzania ścinaniem) – idealne do druku strzykawkowego/ekstruzyjnego i iniekcji. Po aplikacji nitka zachowuje swój kształt, pozostawiając międzyziarnowe pory dla wzrostu naczyń; mieszaninę można dodatkowo „usieciować” za pomocą miękkich chemikaliów. Ta klasa materiałów stała się w ostatnich latach podstawą druku tkanek miękkich.
• Idea µInku w pigułce. Autorzy połączyli dwa aspekty problemu – komórki i macierz: umieścili ludzkie fibroblasty skórne na porowatych mikrosferach żelatynowych (biokompatybilnych „kulkach” o składzie chemicznym zbliżonym do kolagenu), a następnie „skleili” granulki matrycą hialuronową za pomocą bezmiedziowej technologii „click”. W rezultacie powstał biotusz „ciecz pod ciśnieniem – ciało stałe w spoczynku”, który umożliwia uzyskanie ultrawysokiej gęstości komórkowej, drukowanie/wstrzykiwanie i szybką rekrutację macierzy zewnątrzkomórkowej już in situ. Konstrukty zakorzeniły się i unaczyniły u myszy w ciągu 28 dni.
• W jaki sposób takie podejście rozwiązuje „problemy” kliniki.
  1. Szybkość i logistyka: zamiast długotrwałej hodowli ekwiwalentu tkanki, następuje szybkie przygotowanie „żywych granulek” i wprowadzenie „skóry ze strzykawki” bezpośrednio do rany lub nadrukowanie jej kształtu w miejscu ubytku.
  2. Biologia: Wysoka komórkowość + porowata architektura → lepsze odkładanie się ECM i neoangiogeneza - klucz do mniejszego bliznowacenia i większej elastyczności skóry właściwej.
  3. Zgodność z autologią: fibroblasty można łatwo uzyskać z małej biopsji; żelatyna/HA to składniki dobrze znane skórze.
• Gdzie nadal pozostają luki? To wszystko jest wciąż w fazie przedklinicznej na myszach; przeniesienie do pacjentów wymaga modeli skóry pełnej grubości, długoterminowej obserwacji, współdrukowania z keratynocytami/śródbłonkiem, standaryzacji GMP oraz udowodnienia, że technologia faktycznie redukuje blizny i poprawia funkcjonowanie w porównaniu ze standardem.
• Dlaczego ta wiadomość jest teraz ważna? W obliczu utrzymujących się ograniczeń STSG/matryc i dojrzałości klasy granularnych biotuszy, µInk demonstruje praktyczny zestaw: „nośniki mikrożelowe + miękka matryca wiążąca + wysokie dawki autologicznych komórek”. To sprawia, że scenariusz szybkiej, gęstej komórkowo rekonstrukcji skóry właściwej bez długich etapów „inkubacji” jest bardziej realistyczny.

Dlaczego jest to konieczne?

Klasyczne przeszczepy skóry często pozostawiają bliznę: zawierają niewiele komórek, słabo się ze sobą łączą i wytwarzają słabą, „prawidłową” macierz skóry właściwej. Wyhodowanie grubej i złożonej skóry właściwej w całości w naczyniu jest czasochłonne i trudne. Autorzy proponują inną metodę: szybkie złożenie „cegiełek” z własnych fibroblastów pacjenta, osadzenie ich na porowatych mikrosferach i wstrzyknięcie/wydrukowanie ich bezpośrednio w obszar ubytku, gdzie organizm sam dokończy budowę w pełni rozwiniętej skóry właściwej.

Jak działa biotusz µInk

• Faza 1: „żywe granulki”. Porowate mikrosfery żelatynowe (w zasadzie maleńkie kuleczki, chemicznie podobne do kolagenu skóry), na których namnażają się w bioreaktorze pierwotne ludzkie fibroblasty skórne.
• Faza 2: „Żel wiążący”. Roztwór kwasu hialuronowego, który skleja granulki za pomocą bezmiedziowej reakcji chemicznej typu „click”.
• Reologia. Rezultatem jest ziarnisty hydrożel rozrzedzający się pod wpływem ścinania: płynie pod ciśnieniem i zachowuje swój kształt w spoczynku, co oznacza, że nadaje się zarówno do aplikacji za pomocą strzykawki, jak i druku 3D.

Co wykazały eksperymenty

• Drukowanie i żywotność: Z atramentu µInk wydrukowano stabilne mini-łatki o bardzo dużej gęstości komórek; żywotność i fenotyp fibroblastów zostały zachowane.
• In vivo (myszy): Konstrukcje wszczepiane podskórnie przez 28 dni
  : - zostały przerośnięte naczyniami,
  - wykazały przebudowę hydrożelu,
  - i gromadziły ECM skóry właściwej (fibroblasty nadal się dzieliły i funkcjonowały), co wskazuje na integrację tkankową.
• Praktyka aplikacji. Materiał można aplikować za pomocą igły bezpośrednio do rany – „skóra w strzykawce” – lub można wydrukować warstwę/kształt dla konkretnego defektu.

Dlaczego to jest ważne?

• Szybkość i gęstość. Czas ma kluczowe znaczenie w przypadku oparzeń i ran przewlekłych. µInk pozwala ominąć długie cykle wzrostu tkanki „objętościowo” i natychmiast wprowadzić wiele aktywnych komórek tam, gdzie są potrzebne.
• Biologia bliższa normy. Wysoka komórkowość i porowata architektura mikrosfer sprzyjają produkcji macierzy i neowaskularyzacji – dwóm kluczowym czynnikom gojenia bez blizn i elastyczności.
• Logistyka kliniczna. Koncepcja dobrze wpisuje się w podejście autologiczne: pobranie małej biopsji skóry → szybkie namnożenie fibroblastów na mikrosferach → wydruk przeszczepu na ranę pacjenta.

Czym to się różni od zwykłych „hydrożeli z komórkami”

Konwencjonalne „jednorodne” hydrożele są albo zbyt płynne (rozpływają się), albo zbyt sztywne (uciskają komórki, zakłócając wzrost naczyń). Ziarnista struktura zapewnia pory i ścieżki dla naczyń, a „dwufazowość” – zarówno stabilność mechaniczną, jak i możliwość wstrzykiwania. Ponadto nośniki żelatynowe są biodegradowalne i „przyjazne” dla tkanek.

Ograniczenia i co dalej

Na razie jest to badanie przedkliniczne (myszy, kieszonki podskórne; czas trwania – 4 tygodnie).

• pełnowymiarowe ubytki skóry i dłuższy okres obserwacji;
• testy keratynocytarne/komórki śródbłonka i testy łączone pełnej grubości skóry;
• przejście do modelu autologicznych komórek pacjenta i oparzenia/przewlekłej rany;
• skalowanie dla **produkcji GMP** (bioreaktory, sterylność, kontrola klikalności).

Źródło: Shamasha R. i in. Dwufazowe granulowane biotusze do biowytwarzania konstrukcji o dużej gęstości komórek do regeneracji skóry, Advanced Healthcare Materials, online 12 czerwca 2025 r. https://doi.org/10.1002/adhm.202501430