Stary lek, nowy sposób na odporność: Benztropina „uczy” makrofagi zwalczania gruźlicy

Naukowcy odkryli nieoczekiwane działanie przeciwbakteryjne benztropiny, leku stosowanego od dawna w leczeniu objawów choroby Parkinsona. Nie zabija ona bezpośrednio bakterii gruźlicy, ale przebudowuje makrofagi gospodarza poprzez receptor histaminowy H1, zmniejszając zdolność bakterii do przetrwania wewnątrz komórek. U myszy z gruźlicą wziewną, doustna benztropina zmniejszyła ładunek bakteryjny w płucach nawet o 70%; w modelu ropni skórnych wywołanych przez Salmonellę, miejscowe wstrzyknięcie zmniejszyło rozmiar zmiany o 71% i liczbę bakterii o około logarytm. Praca została opublikowana w czasopiśmie „npj Antimicrobials and Resistance”.

Tło

W 2023 roku WHO odnotowała około 8,2 miliona nowych diagnoz i około 1,25 miliona zgonów – gruźlica ponownie stała się główną przyczyną zgonów z przyczyn zakaźnych. Szczególnym problemem są formy lekooporne (MDR/RR-TB), w których leczenie jest długotrwałe, toksyczne i często niedostępne. Skłania to do poszukiwania strategii wzmacniających odporność gospodarza, a nie tylko zwalczających prątki gruźlicy.

• Czym jest terapia kierowana do gospodarza (HDT) w leczeniu gruźlicy? Są to suplementy standardowego schematu leczenia, które działają na komórki gospodarza: wzmacniają mechanizmy bakteriobójcze makrofagów, wyzwalają autofagię/zakwaszenie fagosomów, hamują destrukcyjny stan zapalny i wspomagają naprawę tkanki płucnej. Ich zaletą jest niższe ryzyko oporności i jednoczesne oddziaływanie na kilka szlaków metabolicznych. Do potencjalnych leków należą metformina, statyny, imatinib, witamina D i NLPZ; niektóre z nich przeszły już wstępne badania kliniczne.
• Makrofag jako „pole bitwy”. M. tuberculosis bytuje wewnątrz makrofaga, blokując zakwaszenie fagosomów, odpowiedź na ROS i fuzję z lizosomami. Istnieją dowody na to, że bakteria wykorzystuje szlak histaminowy gospodarza: aktywacja receptora H1 (HRH1) na makrofagach hamuje ROS zależne od NOX2 i spowalnia zakwaszenie, ułatwiając przeżycie prątków gruźlicy (sygnalizacja GRK2–p38MAPK). Oznacza to, że blokada HRH1 jest logicznym celem HDT.
• Dlaczego benztropina była interesująca? Jest to stary lek przeciwparkinsonowski o działaniu przeciwcholinergicznym i przeciwhistaminowym; jego profil pozwala mu hamować HRH1, a jednocześnie został już zbadany pod kątem bezpieczeństwa/farmakokinetyki – co oznacza, że jest kandydatem do repozycjonowania. (Właściwości te opisano w literaturze farmakologicznej).
• Czy istnieją precedensy skutecznej HDT w gruźlicy? Są sygnały, ale obraz jest niejednoznaczny. Na przykład, w badaniu RCT metformina nie przyspieszyła sterylizacji plwociny, ale zmniejszyła nadmierny stan zapalny i poprawiła dynamikę promieniowania rentgenowskiego – czyli wpłynęła na „jakość” powrotu do zdrowia. Jeśli chodzi o statyny, istnieją przekonujące dowody przedkliniczne (autofagia poprzez AMPK–mTOR–TFEB), ale jak dotąd niewiele dowodów klinicznych. To stawia realistyczne oczekiwania: HDT nie zastępuje antybiotyków, lecz jest adiuwantem, który ma szansę poprawić wyniki leczenia.
• Co pozostaje nierozwiązane w HDT? Potrzebne są odpowiedzi na pytania dotyczące dawki i sposobu podawania (czy stężenie w makrofagach pęcherzykowych jest wystarczające), bezpieczeństwa w przypadku długotrwałych terapii, interakcji leków z lekami przeciwgruźliczymi oraz właściwych punktów końcowych (nie tylko liczby jednostek tworzących kolonie (CFU), ale także przywrócenia czynności płuc i zmniejszenia uszkodzeń po przebytej gruźlicy).
• W jaki sposób ta nowa praca przyczynia się do rozwoju tej dziedziny? Stanowi ona argument mechanistyczny i in vivo przemawiający za HDT sterowaną przez HRH1: pokazuje, że farmakologiczne hamowanie H1 w makrofagach nasila zakwaszenie fagosomów i ogranicza wzrost prątków gruźlicy (Mtb), podczas gdy lek doustny zmniejsza ładunek bakteryjny w płucach myszy. Otwiera to drogę do: (1) małych badań klinicznych z zastosowaniem adiuwantu benztropiny/jej selektywnych analogów HRH1, (2) poszukiwania biomarkerów odpowiedzi (aktywność osi HRH1 w monocytach, zakwaszenie fagosomów), (3) starannej oceny profilu działań niepożądanych, uwzględniającej działanie antycholinergiczne.

Co dokładnie zrobili?

• Przeprowadzono wysokoprzepustowy screening biblioteki COVID Box (MMV) na makrofagach zakażonych prątkiem gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis – Mtb). Wśród leków, które „trafiły w cel”, znalazło się kilka znanych leków – a benztropina wyróżniała się, ponieważ działała wewnątrz komórek, ale nie działała w bulionie przeciwko prątkowi gruźlicy (do 100 μM), co oznacza, że jest to terapia ukierunkowana na gospodarza (HDT), ukierunkowana na mechanizmy gospodarza.
• Potwierdzono aktywność benzotropiny w makrofagach ludzkich i mysich; IC₅₀ wynosiło ~15 μM (THP-1) i 4 μM (RAW264.7). W dynamice wewnątrz komórek lek działał bakteriostatycznie – hamował namnażanie się prątka gruźlicy, ale nie „zniszczył go natychmiast”.
• W mysim modelu gruźlicy (zakażenie aerozolem w małej dawce), dwutygodniowa kuracja benztropiną (10–20 mg/kg doustnie) zmniejszyła liczbę jednostek tworzących kolonie (CFU) w płucach; dawka 20 mg/kg dała redukcję o około 70% – porównywalną z ryfampicyną w dawce 10 mg/kg (około 80%). Nie zaobserwowano istotnego wpływu na wątrobę/śledzionę; w tym modelu nie zaobserwowano również synergii z ryfampicyną.
• W modelu ropnia wywołanego przez Salmonella Typhimurium pojedyncze miejscowe wstrzyknięcie benztropiny (5 mg/kg) zmniejszyło średnicę zmiany o 71% i zmniejszyło obciążenie bakteryjne o około 1 log; zmniejszyły się również objawy kliniczne choroby.

Jak to działa

Kluczem jest to, że benztropina blokuje receptor histaminowy H1 (HRH1) na makrofagach. W gruźlicy, histamina i HRH1, zgodnie z danymi autorów i wcześniejszymi badaniami, osłabiają mechanizmy obronne komórek. Jeśli HRH1 zostanie zahamowane (benztropiną lub klasycznym lekiem przeciwhistaminowym – pirylaminą, albo gen CRISPR/siRNA dla HRH1), fagosomy z prątkiem gruźlicy są bardziej zakwaszone, a prątek ma gorsze szanse na przeżycie. Zatem benztropina pośrednio ogranicza wewnątrzkomórkowy wzrost prątków gruźlicy – poprzez gospodarza, a nie poprzez bezpośredni atak na mikroorganizm.

Dlaczego to jest ważne?

• Nowa klasa celów. Podejścia HDT (ukierunkowane na gospodarza) mają potencjał generowania mniejszej oporności niż bezpośrednie antybiotyki i mogą udoskonalić standardowe schematy leczenia, szczególnie w przypadku gruźlicy wielolekoopornej.
• Zmiana pozycji przyspiesza drogę do kliniki. Benztropina jest znana od lat 50. XX wieku: istnieją dane dotyczące jej farmakokinetyki i bezpieczeństwa. U myszy doustne podanie leku w testowanych dawkach działało bez widocznej toksyczności – to argument „za” dalszymi badaniami. (Szacowany odpowiednik u ludzi może być wyższy niż typowe dawki stosowane w chorobie Parkinsona – to pozostaje do zbadania).
• Nie tylko gruźlica. Działanie przeciwko Salmonelli w ropniu sugeruje, że modulacja HRH1 może być pomocna w innych wewnątrzkomórkowych zakażeniach bakteryjnych.

Ważne szczegóły i ograniczenia

• W hodowli bulionowej Mtb, benztropina jest prawie nieaktywna (do 100 μM) - to znaczy, że nie jest substytutem antybiotyków, ale kandydatem do dodania (lub w szczególnych sytuacjach klinicznych), mianowicie jako HDT.
• W modelu mysim nie zaobserwowano synergii z ryfampicyną, prawdopodobnie ze względu na dawkę, czas podawania lub specyficzność narządową. Nie wyklucza to korzyści płynących ze stosowania kombinacji w innych schematach leczenia, ale wymaga osobnego projektu badawczego.
• Droga do pacjenta prowadzi przez farmakologię HRH1: konieczne jest wyjaśnienie zależności od dawki, przenikalności do tkanki płucnej, profilu działań niepożądanych i, prawdopodobnie, opracowanie selektywnych dla HRH1 analogów benztropiny o mniejszej penetracji do OUN (w celu zmniejszenia działania antycholinergicznego/dopaminowego). Autorzy opisali już pierwsze zmiany w strukturze i aktywności.

Co dalej?

• Faza I/IIa: bezpieczeństwo i farmakodynamika (biomarkery aktywacji makrofagów, kwasowość fagosomów) u chorych na gruźlicę, opcje - leczenie uzupełniające do terapii standardowej.
• Biomarkery odpowiedzi: ekspresja/funkcja HRH1 w monocytach/makrofagach, dynamika wewnątrzkomórkowego obciążenia bakteryjnego w oparciu o odciski palców transkryptów.
• Chemia: Generowanie selektywnych dla HRH1 pochodnych benztropiny w oparciu o wskazówki autorów dotyczące SAR.

Źródło: Sahile HA i in. Lek na chorobę Parkinsona, benztropina, wykazuje zależne od receptora histaminowego 1 działanie przeciwdrobnoustrojowe skierowane przeciwko Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4 sierpnia 2025 r. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x