Terapia eksperymentalna może doprowadzić do powstania uniwersalnego leku przeciwwirusowego

Eksperymentalna terapia przeciwwirusowa o szerokim spektrum działania została opisana w czasopiśmie Science Translational Medicine: zestaw 10 genów indukowanych interferonem (ISG) jest dostarczany do komórek za pośrednictwem mRNA w nanocząsteczkach lipidowych. To krótkotrwałe „włączenie” białek przeciwwirusowych zatrzymało replikację wirusów w hodowli komórkowej i osłabiło chorobę u chomików i myszy zakażonych grypą i SARS-CoV-2. Efekt utrzymuje się przez około 3-4 dni i ma służyć jako narzędzie do szybkiej ochrony przed epidemiami nieznanych wirusów.

Tło

Po co w ogóle „uniwersalny” lek przeciwwirusowy?
Klasyczne leki i szczepionki zazwyczaj działają na konkretny wirus i/lub szczep. Pozostawia to „lukę” w pierwszych tygodniach epidemii nowych patogenów i w momencie pojawienia się oporności. Dlatego rośnie zainteresowanie lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na gospodarza – lekami, które aktywują lub modyfikują jego własne ścieżki obronne, zapewniając w ten sposób szerokie spektrum działania. Takie podejście jest potencjalnie trudniejsze do ominięcia przez mutacje wirusa i może być skuteczne do czasu pojawienia się leków i szczepionek ukierunkowanych.

Ochrona interferonowa i ISG stanowią naturalną „tarczę” komórki.
Interferony typu I wyzwalają ekspresję setek genów indukowanych interferonem (ISG), których połączone działanie hamuje wirusa na różnych etapach cyklu życiowego. W przypadku wielu ISG mechanizmy są znane (MxA, OAS/RNase L, IFIT itp.), w przypadku niektórych są one nadal badane, ale zasada działania „wieloczynnikowej ściany” jest dobrze ugruntowana. Pomysł „tymczasowego włączenia” rdzenia tego programu w sposób syntetyczny wydaje się logiczny.

„Eksperyment z ludzką naturą”: niedobór ISG15.
Obserwacje osób z odziedziczonym niedoborem ISG15 zasugerowały główną hipotezę nowego badania: w komórkach ludzkich brak ISG15 znosi hamowanie regulatora USP18 i prowadzi do wydłużenia sygnału IFN-I; takie komórki wykazują zwiększoną oporność na szereg wirusów (w hodowlach i komórkach pierwotnych). Różni się to od myszy i podkreśla gatunkową specyficzność sieci interferonowej.

Dlaczego „koktajl” mRNA składający się z kilku ISG?
Poszczególne ISG działają na różne węzły cyklu wirusowego; połączenie kilku genów teoretycznie zapewnia barierę addytywną/synergiczną i zmniejsza ryzyko „prześlizgnięcia się” wirusa. Opisano już precedensy szerokiego potencjału przeciwwirusowego poszczególnych ISG, ale równoległa ekspresja „dziesiątek” kluczowych ISG jest próbą zbliżenia komórki do fizjologicznego stanu „gotowości na interferon” bez systemowego podawania IFN i jego skutków ubocznych.

Podanie do płuc: dlaczego jest trudne i istotne.
W przypadku wirusów układu oddechowego optymalna jest lokalna ochrona w drogach oddechowych. Nanocząsteczki lipidowe (LNP) stanowią sprawdzoną platformę do podawania mRNA, ale droga donosowa/inhalacyjna ma szczególne wymagania: stabilność podczas aerozolizacji, przenikanie przez śluz i surfaktant, „dostrojenie” składu (np. PEG-lipid) oraz droga podania. W ostatnich latach kwestia ta jest intensywnie badana.

Czym ta nowa praca różni się od poprzednich?
Autorzy publikacji w Science Translational Medicine stworzyli wielomRNA koktajl 10 ISG w pojedynczej formule LNP, podali go miejscowo do dróg oddechowych gryzoni i zademonstrowali krótkotrwały (≈3–4 dni) szerokospektralny „stan przeciwwirusowy” przeciwko grypie i SARS-CoV-2 – zarówno profilaktycznie, jak i terapeutycznie w modelu. Koncepcyjnie jest to pomost do początków epidemii, podczas gdy nie ma konkretnej terapii.

Ograniczenia podejścia i pytania na przyszłość.
Jest to wciąż badanie przedkliniczne (komórki, myszy, chomiki); konieczna jest optymalizacja dostarczania leku do płuc, badania toksykologiczne, częstotliwość „odnawiania” ochrony bez nadmiernego stanu zapalnego oraz zgodność z rozwojem odporności adaptacyjnej. Dziedzina ukierunkowana na gospodarza aktywnie się rozwija, ale wymaga delikatnej równowagi między skutecznością a bezpieczeństwem.

Pomysł zainspirowany rzadką wadą odporności

Podstawą są obserwacje osób z niedoborem ISG15: ich szlak interferonu typu I jest przewlekle nieznacznie aktywowany, a ich komórki są zaskakująco odporne na wiele wirusów. Zespół Duchampa Bogunovicia zdecydował się nie wyłączać ISG15 (co miałoby dziesiątki skutków ubocznych), ale selektywnie „włączyć” kilkanaście kluczowych ISG, które zapewniają główną ochronę przeciwwirusową.

Jak działa prototyp

• Jedna lipidowa nanocząsteczka zawiera 10 mRNA kodujących wybrane ISG.
• Po wniknięciu do komórek syntetyzują one na kilka godzin lub dni dziesięciu „strażników” wrodzonej odporności, tworząc tymczasowy stan przeciwwirusowy.
• Kluczowa koncepcja: niska dawka i krótka ekspresja → mniejszy stan zapalny niż u osób z wrodzonym defektem ISG15, ale wystarczający, aby utrzymać wirusa pod kontrolą.

Co pokazano w pracy

• In vitro: ochrona komórek przed różnymi wirusami; autorzy „nie znaleźli jeszcze wirusa, który mógłby przebić się” przez taką barierę (uwaga: chodzi o hodowlę komórkową).
• In vivo (gryzonie): lek podawany profilaktycznie w postaci kropli „do płuc przez nos” zmniejszał replikację i ciężkość choroby podczas zakażenia grypą i SARS-CoV-2.
• Czas trwania: około 3–4 dni ochrony; autorzy uważają, że jest to „pomost” dla grup ryzyka (pracownicy służby zdrowia, domy opieki, rodziny pacjentów) w pierwszych dniach epidemii.

Dlaczego to jest ważne?

Większość leków i szczepionek przeciwwirusowych jest specyficzna dla pojedynczego patogenu. Podejście oparte na genach zależnych od gospodarza oferuje szerokie spektrum działania – nawet gdy patogen nie został jeszcze zidentyfikowany. Jednocześnie, tymczasowa aktywacja wrodzonej odporności nie zakłóca tworzenia pamięci (odporności adaptacyjnej) na samego wirusa.

Ograniczenia i pytania otwarte

• Na razie to faza przedkliniczna: komórki, myszy, chomiki. Wciąż jest długa droga, zanim dotrzemy do ludzi.
• Dostarczanie nanocząsteczek do płuc stanowi wąskie gardło: musimy poprawić wydajność docierania nanocząsteczek do odpowiednich komórek.
• Okno skuteczności i bezpieczeństwo: jak stabilny jest efekt przeciwko różnym szczepom i rodzinom wirusów? Jak często można „odbudować” obronę bez nadmiernego stanu zapalnego?
• Konflikty interesów i własności intelektualnej: wniosek patentowy na kombinację 10 ISG (Icahn School of Medicine at Mount Sinai) i zaangażowanie autora w startup Lab11 Therapeutics.

Kontekst: Dlaczego to w ogóle „działa” w ten sposób?

U ludzi z niedoborem ISG15 komórki wykazują wzmocniony program odpowiedzi interferonowej i nie wykazują zwiększonej podatności na wirusy (w przeciwieństwie do myszy). Obserwacje te stały się podstawą hipotezy: poprzez umiarkowane i krótkotrwałe włączenie „rdzenia” ochrony interferonowej (10 ISG) możliwe jest uzyskanie uniwersalnej bariery bez przewlekłego stanu zapalnego.

Co dalej?

Autorzy nazywają tę technologię kandydatem na „pierwsze dni” kolejnej pandemii – uniwersalną tarczą, podczas gdy świat opracowuje ukierunkowane szczepionki i leki. Najpilniejsze kroki to optymalizacja dostarczania, ocena toksykologii i czasu trwania ochrony, a następnie omówienie wczesnych badań na ludziach. Wdrożenie na szeroką skalę będzie wymagało niezależnych replikacji i dialogu z organami regulacyjnymi.

Źródło: artykuł w Science Translational Medicine (13 sierpnia 2025 r.) oraz komunikat prasowy Columbia University Medical Center. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57