„Wiek krwi” a rak jelita grubego: zegar epigenetyczny przewiduje ryzyko u kobiet po menopauzie

Naukowcy wykazali, że wiek epigenetyczny – wiek obliczany na podstawie metylacji DNA w białych krwinkach – jest związany z przyszłym ryzykiem raka jelita grubego (RJG). U kobiet po menopauzie „starsza” krew i przyspieszone starzenie się zgodnie z zegarem epigenetycznym przewidywały wyższe prawdopodobieństwo rozwoju RJG po latach obserwacji. Jednocześnie zdrowa dieta łagodziła wzrost ryzyka, a tolerancja wczesnego usunięcia obu jajników (owariektomia przedmenopauzalna) na tle przyspieszonego starzenia epigenetycznego, wręcz przeciwnie, wiązała się z zauważalnym wzrostem ryzyka. Autorzy uważają, że prediagnostyczne (przed wykryciem raka) markery biologicznego starzenia się mogą pomóc w trafniejszym doborze kobiet do badań przesiewowych.

Tło badania

Rak jelita grubego jest zazwyczaj nowotworem związanym z wiekiem: około 90% nowych przypadków występuje po 50. roku życia. Jednak lata „paszportowe” nie wyjaśniają w wystarczającym stopniu, dlaczego u rówieśników choroba rozwija się w tak różny sposób: rzeczywisty wiek biologiczny odzwierciedla skumulowane wpływy środowiska i nawyków (otyłość, aktywność fizyczna, odżywianie), które zmieniają epigenom – przede wszystkim wzorzec metylacji DNA. Stąd zainteresowanie zegarem epigenetycznym (DNAm-age): jest on zgodny z wiekiem chronologicznym wielu tkanek i odzwierciedla wpływ stylu życia na funkcje molekularne w czasie.

Jednocześnie sygnały DNAm w tkance nowotworowej zachowują się paradoksalnie: ze względu na „odmłodzenie” klonu (poszerzenie puli komórek macierzystych/progenitorowych), zegar w samym guzie często wskazuje „najmłodszy” wiek, co czyni je słabymi predyktorami ryzyka. Bardziej logiczne jest poszukiwanie markera prognostycznego przed diagnozą i we krwi: leukocyty są dostępną tkanką, w której zegar epigenetyczny może rejestrować systemowe mechanizmy karcynogenezy poprzez obwody immunologiczne i metaboliczne krwi oraz kumulatywny wpływ stylu życia.

Aby zredukować szum wynikający z różnic rasowych w starzeniu się epigenomu i heterogeniczności próbek, skupiliśmy się na białych kobietach po menopauzie z prospektywnej kohorty WHI oraz próby walidacyjnej EPIC-Italy, mierząc wiek DNAm przed diagnozą za pomocą trzech uznanych zegarów (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Ten projekt pozwala nam ocenić, czy przyspieszone starzenie się epigenetyczne prognozuje przyszłe ryzyko raka jelita grubego i czy ta zależność zmienia się wraz z modyfikowalnymi czynnikami, takimi jak jakość diety, aktywność fizyczna, antropometria i interwencje reprodukcyjne, takie jak obustronna ooforektomia przedmenopauzalna.

Motywacja jest praktyczna: jeśli „wiek krwi” rzeczywiście odzwierciedla podatność na raka jelita grubego, a jego związek jest łagodzony przez zdrową dietę, taki marker można wbudować w spersonalizowane ścieżki badań przesiewowych – kogo wcześniej wezwać na kolonoskopię i częściej monitorować. Jednocześnie porównanie krwi z zestawami tkanek (TCGA, GEO) wyjaśnia, dlaczego prognozy na podstawie tkanki guza okazują się „młodsze” i gorzej prognozują ryzyko, podczas gdy krew przed diagnozą jest bardziej informacyjna w profilaktyce.

Jak to zostało przeprowadzone?

Praca opiera się na danych z WHI, dużej prospektywnej kohorty kobiet po menopauzie w Stanach Zjednoczonych. Baza danych obejmowała 955 białych uczestniczek bez raka na początku badania; w ciągu średnio 17 lat obserwacji u 29 z nich rozwinął się pierwotny RJG. Wiek epigenetyczny oszacowano za pomocą trzech rozpoznanych „zegarów” – Horvatha, Hannuma, Levine’a (PhenoAge) – w DNA leukocytów krwi obwodowej pobranych na długo przed diagnozą. Wyniki potwierdzono w niezależnej kohorcie EPIC-Włochy (79 przypadków RJG i 340 osób kontrolnych) i porównano z danymi tkankowymi z badań TCGA i GEO, gdzie analizowano metylację w guzie i przyległych tkankach prawidłowych. Modele uwzględniały znane czynniki ryzyka (BMI, obwód, odżywianie, alkohol, palenie tytoniu, aktywność) oraz skład leukocytów odpowiadających za „zegar”.

Najważniejsze są liczby

Autorzy bezpośrednio sprawdzili: jeśli wiek epigenetyczny jest wyższy niż wiek paszportowy (przyspieszenie), co dzieje się z ryzykiem wystąpienia CRC w kolejnych latach?

• Każdy „+1 rok” wieku epigenetycznego powodował około 10% wzrost ryzyka wystąpienia raka jelita grubego w przyszłości. Analiza w ujęciu „dekadowym” wykazała jeszcze bardziej spektakularny efekt: +10 lat wieku DNAm odpowiadało około 4-krotnemu wzrostowi ryzyka.
• Gdy przyspieszone/spowolnione starzenie się wyrażono w kategoriach (ACC – przyspieszone vs. DCC – spowolnione), u kobiet ze przyspieszonym starzeniem się czas do zachorowania na raka był krótszy, a ryzyko było około 5–10 razy wyższe niż u kobiet ze spowolnionym starzeniem się.
• Czynniki modyfikowalne to nie tylko „tło”: u kobiet stosujących zdrową dietę nie stwierdzono zwiększonego ryzyka w przypadku „przyspieszonego starzenia się” w porównaniu z „powolnym starzeniem się”. Wczesna obustronna ooforektomia w połączeniu z przyspieszonym starzeniem się wiązała się ze znacząco wyższym ryzykiem CRC.

Dlaczego to jest ważne?

Rak jelita grubego (CRC) to nowotwór związany z wiekiem, ale wiek paszportowy nie wyjaśnia, dlaczego u dwóch osób z tej samej grupy ryzyko jest różne. Epigenetyczny „zegar” rejestruje ślady biologiczne środowiska i nawyków – od nadwagi po aktywność fizyczną – i dlatego może stać się biomarkerem wstępnym do badań przesiewowych, zwłaszcza w połączeniu z kwestionariuszem dotyczącym stylu życia. Kluczowe jest również to, że zegar tkankowy w samym guzie paradoksalnie wskazuje na „młodszy” wiek dzięki „odmłodzeniu” komórek nowotworowych (poszerzeniu puli komórek macierzystych/progenitorowych), dlatego to krew przeddiagnostyczna wydaje się bardziej odpowiednia do prognozowania.

Szczegóły warte bliższego przyjrzenia się

W części poświęconej związkom „zegara” z nawykowymi czynnikami ryzyka autorzy zaobserwowali oczekiwane trendy: im wyższe BMI i stosunek talii do bioder, tym „starszy” był zegar, a aktywność fizyczna wiązała się z mniejszym przyspieszeniem (około minus „jednego roku” według AgeAccelDiff). Niektóre sygnały behawioralne były niejednoznaczne i zależały od tego, czy analizowaliśmy całą próbę, czy tylko kobiety, u których później rozwinął się CRC (np. z powodu alkoholu i palenia). Podkreśla to, że „zegar” jest skumulowanym odciskiem wielu czynników, a nie linią pojedynczego nawyku.

Co to może oznaczać w praktyce

Pomysł jest prosty: ocenić „wiek krwi” na lata przed ewentualną chorobą i wzmocnić profilaktykę dokładnie tam, gdzie przyspieszenie starzenia jest najbardziej widoczne.

• Dla kogo jest to szczególnie istotne: kobiety po 50. roku życia z czynnikami ryzyka zachorowania na raka jelita grubego (otyłość, niska aktywność, wysoki wskaźnik WHR), a także kobiety, które przed menopauzą przeszły obustronną ooforektomię.
• Jak postępować mądrze: zwiększyć liczbę badań przesiewowych i interwencji dotyczących stylu życia w grupie z przyspieszonym starzeniem się epigenetycznym, kładąc nacisk na dietę jakościową – w badaniu to właśnie to zneutralizowało dodatkowe ryzyko.
• Gdzie są granice tej metody: dziś jest to narzędzie naukowe, a nie rutynowa analiza; oprócz typowych czynników prognostycznych (wywiad rodzinny, polipy, badanie kału na krew utajoną, kolonoskopia) konieczne są standardy, progi i ocena korzyści klinicznych.

Mocne strony i ograniczenia

Jest to prospektywny projekt z krwią przed diagnozą i walidacją w niezależnej kohorcie; autorzy dodatkowo porównali dane krwi z tkankowymi. Jednakże liczba przypadków w głównej próbie jest niewielka (n = 29), a cała główna kohorta składała się z białych kobiet po menopauzie, co ogranicza możliwość przenoszenia danych. Wnioskowanie w podgrupach na podstawie kombinacji stylów życia może być niestabilne ze względu na małą liczebność; zestawy walidacyjne miały niewiele zmiennych współzmiennych, a platformy metylacji różniły się (450 tys. vs. EPIC) – chociaż autorzy sprawdzili, czy nie zaburza to oszacowania „zegara”. Wreszcie, zegar epigenetyczny nie jest jeszcze czynnikiem przyczynowym, a jedynie markerem ryzyka.

Co dalej?

Zespół proponuje stworzenie „okrężniczego” zegara epigenetycznego, uwzględniającego mikrobiom i dietę, oraz sprawdzenie, czy interwencje związane ze stylem życia zmniejszają przyspieszenie epigenetyczne i rzeczywiste ryzyko raka jelita grubego. Jeśli algorytmy i progi zostaną ujednolicone, „wiek krwi” będzie można uwzględnić w spersonalizowanych ścieżkach badań przesiewowych: kto powinien wcześniej wykonać kolonoskopię, kto powinien być częściej monitorowany i kto potrzebuje podstawowych badań.

Krótkie przypomnienie z artykułu

• Czym są AgeAccelDiff i IEAA?
  AgeAccelDiff to „o ile zegar wyprzedza epokę paszportową”; IEAA to „wewnętrzne” przyspieszenie starzenia (pozostałość „zegara” po uwzględnieniu składu krwinek). Oba wskaźniki zostały użyte jako metryki ciągłe i binarne.
• Jaki „zegar” został obliczony?
  Klasyczny Horvath, Hannum i Levine (PhenoAge) – wykazują dobrą zgodność z wiekiem paszportowym w różnych tkankach i są wrażliwe na sumę efektów genetycznych i behawioralnych.
• O ile wzrosło ryzyko?
  ~+10% na każdy „dodatkowy” rok epigenetyczny, ~×4 na każde „+10 lat”; ACC (przyspieszenie) vs. DCC (spowolnienie) – około ×5-10. Są to szacunki w obrębie badanych prób; dla praktyki wymagają potwierdzenia w większych badaniach.

Źródło: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Wiek epigenetyczny i fenotypy przyspieszonego starzenia: biomarker nowotworowy w przewidywaniu raka jelita grubego. Aging (Albany, NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276