Złap to, zanim trafi na rynek: predykcyjna baza danych DAMD uczy urządzenia rozpoznawania dopalaczy

„Projektowane” substancje psychoaktywne to legiony cząsteczek, które naśladują działanie znanych narkotyków, ale wymykają się spod kontroli: substancje syntetyczne zmieniają jeden fragment struktury – a standardowe przeszukiwanie bibliotek widm masowych nie daje żadnych rezultatów. Jednocześnie nowe formuły są nieprzewidywalne w organizmie i przyczyniają się do śmiertelnych zatruć. Zespół naukowców zaprezentował DAMD ( Drugs of Abuse Metabolite Database ) na konferencji ACS Jesień 2025 – przewidywaną bibliotekę struktur chemicznych i widm mas potencjalnych metabolitów narkotyków projektowanych. Idea jest prosta: jeśli z wyprzedzeniem dysponujesz „teoretycznymi odciskami palców” przyszłych substancji i produktów ich rozpadu, szanse na ich rozpoznanie w moczu pacjenta lub w badaniu kryminalistycznym dramatycznie rosną.

Tło badania

Rynek „projektowanych” substancji psychoaktywnych zmienia się szybciej, niż pozwalają na to standardowe biblioteki laboratoryjne. Producenci celowo wprowadzają drobne zmiany w strukturze znanych cząsteczek (fentanyli, katynonów, syntetycznych kannabinoidów, nowych benzodiazepin, nitazenów), aby ominąć kontrole i testy. Dla klinik oznacza to pacjentów z ciężkimi zatruciami, u których standardowe badania przesiewowe nie wykazują żadnych objawów; dla toksykologii sądowej oznacza to opóźnione rozpoznanie „nowych” substancji i ryzyko pominięcia substancji odpowiedzialnych za przypadki śmiertelne.

Problem techniczny jest dwojaki. Po pierwsze, immunoanalizy są dostosowane do kilku „starych” klas i słabo przenoszą się na nowe analogi. Po drugie, panele spektrometrii mas działają jak „Shazam dla chemii”: urządzenie porównuje widmo nieznanego piku z odniesieniem w bibliotece. Jednak świeżo zaprojektowane cząsteczki po prostu nie mają takiego odniesienia. Sytuację komplikuje biologia: metabolity częściej występują we krwi i moczu niż w „macierzystej” cząsteczce. Powstają one po reakcjach fazy I (utlenianie, redukcja, hydroliza) i fazy II (glukuronidacja, siarkowanie), a dla jednej oryginalnej substancji może istnieć całe rozproszenie pochodnych. Jeśli biblioteka „zna” tylko oryginał, analiza łatwo go przeoczy.

Stąd zainteresowanie wysokorozdzielczą spektrometrią mas (HRMS) i narzędziami in silico, które z wyprzedzeniem przewidują, które metabolity są prawdopodobne i jak będą się fragmentować w spektrometrze mas. Takie podejścia wypełniają lukę między rzadkimi, pracochłonnymi pomiarami widm referencyjnych a codziennym zapotrzebowaniem na szybkie odpowiedzi w klinikach. Idea jest prosta: jeśli laboratorium dysponuje teoretycznymi odciskami palców potencjalnych metabolitów, szanse na rozpoznanie nowej substancji, zanim trafi ona do klasycznych podręczników, dramatycznie rosną.

Z organizacyjnego punktu widzenia ma to znaczenie nie tylko dla nauki, ale i praktyki. Wczesne rozpoznanie nieznanej klasy pozwala na szybszy wybór terapii (na przykład natychmiastowe rozważenie naloksonu w przypadku zatrucia opioidami), wprowadzenie ostrzeżeń sanitarnych i dostosowanie pracy służb redukcji szkód. Dla kryminalistyki jest to sposób na proaktywne działanie, a nie na doganianie rynku. Jednak wszelkie „predykcyjne” bazy danych wymagają starannej walidacji: przewidywane struktury i widma to hipotezy, które muszą zostać potwierdzone rzeczywistymi danymi, w przeciwnym razie wzrasta ryzyko fałszywych dopasowań. Dlatego obecnie koncentrujemy się na łączeniu bibliotek predykcyjnych z już rozpoznanymi odniesieniami (takimi jak SWGDRUG, NIST) i wykazywaniu wartości dodanej w rzeczywistych przepływach próbek.

Jak to zrobili: od biblioteki „bazowej” do prognoz

Punktem wyjścia była baza danych SWGDRUG (grupa robocza DEA), która zawiera zweryfikowane widma masowe ponad 2000 substancji skonfiskowanych organom ścigania. Zespół następnie zmodelował biotransformacje tych cząsteczek i wygenerował prawie 20 000 kandydatów – domniemanych metabolitów – wraz z ich „teoretycznymi” widmami. Widma te są obecnie weryfikowane na zestawach „rzeczywistych” danych z niecelowej analizy moczu: jeśli w układzie występują bliskie dopasowania, oznacza to, że algorytmy poruszają się we właściwym obszarze chemicznym. W przyszłości DAMD może stać się publicznym dodatkiem do obecnych bibliotek kryminalistycznych.

Co zawiera baza danych i czym różni się ona od konwencjonalnych bibliotek

W przeciwieństwie do bibliotek komercyjnych i wydziałowych (na przykład corocznie aktualizowanego zbioru widm masowych leków projektowanych), które zawierają widma zmierzone już znanych substancji, DAMD to prognoza przyszłościowa: zdigitalizowane hipotezy dotyczące tego, jakie metabolity pojawią się w niezbadanych jeszcze cząsteczkach projektowanych i jak będą one fragmentowane w spektrometrze mas. Takie „antycypacyjne” uzupełnianie danych wypełnia główną lukę: analityk poszukuje nie tylko samej cząsteczki, ale także jej śladów po metabolizmie, czyli tego, co faktycznie znajduje się w próbkach biologicznych.

Jak to działa w praktyce

Ekspresowe badania przesiewowe w toksykologii działają w następujący sposób: urządzenie odbiera widmo masowe nieznanego piku i porównuje je z katalogiem widm referencyjnych – niczym Shazam dla chemii. Problem z substancjami projektowanymi polega na tym, że nie ma standardu: cząsteczka jest nowa, metabolity są nowe – katalog milczy. DAMD dostarcza urządzeniu wiarygodne „fantomowe” standardy – widma uzyskane metodą modelowania komputerowego dla przewidywanych metabolitów. Według zespołu, zestaw opiera się na SWGDRUG, uzupełnionym dziesiątkami tysięcy widm teoretycznych i jest już analizowany w rzeczywistych katalogach testów moczu. Kolejnym krokiem jest udowodnienie słuszności koncepcji w toksykologii sądowej.

Po co to jest potrzebne klinice, laboratoriom i policji?

• Na oddziale ratunkowym lekarz widzi w moczu „podejrzane” metabolity przypominające pochodne fentanylu – szybko naprowadza to na właściwą taktykę ratunkową, nawet jeśli w mieszance zamaskowano pierwotną substancję.
• W toksykologii sądowej: możliwe jest wcześniejsze wykrywanie „nowych produktów” na rynku i uaktualnianie metod proaktywnie, a nie reaktywnie, gdy zatrucia już wystąpiły.
• W laboratoriach zasobów: DAMD można potencjalnie wykorzystać jako dodatek do istniejących bibliotek (NIST, SWGDRUG, pakiety komercyjne), co pozwoli zaoszczędzić tygodnie poświęcane na ręczne dekodowanie widma.

Najważniejsze fakty i liczby

• Tytuł i cel: Baza danych metabolitów narkotyków nadużywanych (DAMD) – przewidywane sygnatury metaboliczne i widma masowe dla „nowych substancji psychoaktywnych” (NPS).
• Skąd zaczęliśmy: baza SWGDRUG z widmami >2000 skonfiskowanych substancji.
• Skala prognozy: ≈20 000 potencjalnych metabolitów z „odciskami spektralnymi”; recenzje przeprowadzone przez niezależne ośrodki odnotowują całkowitą objętość dziesiątek tysięcy teoretycznych widm MS/MS.
• Miejsce prezentacji: Referat ACS, jesień 2025 (Waszyngton, 17–21 sierpnia), sponsorowany przez NIST.

Notatki techniczne

• Źródło „odniesień”: SWGDRUG – biblioteki jonizacji elektronowej (EI-MS) dla skonfiskowanych substancji; DAMD – przewidywane metabolity MS/MS dla próbek biologicznych. To logiczne: w moczu częściej widoczny jest rozkład, a nie „macierzysty”.
• Modelowanie fragmentacji: Recenzje prasowe wskazują na wykorzystanie symulacji CFM-ID o wysokiej wierności do generowania widm teoretycznych przy różnych energiach zderzeń (co zwiększa szansę na zgodność różnych metod).
• Walidacja: porównanie z niespecyficznymi tablicami analizy moczu (listami wszystkich wykrytych szczytów/widm) w celu odfiltrowania nierealistycznych struktur i dopasowania modeli.

Czego to nie oznacza

• To nie jest „magiczna różdżka”. DAMD to wciąż biblioteka badawcza, zaprezentowana na spotkaniu naukowym; zostanie wdrożona w praktyce po walidacji i udostępnieniu w ekosystemach urządzeń.
• Możliwe są błędy. Przewidywane widma to modele, a nie pomiary; ich wiarygodność zależy od chemicznie prawdopodobnych szlaków metabolicznych i poprawnego mechanizmu fragmentacji.
• Rynek jest elastyczny. Producenci syntetycznych produktów szybko zmieniają swoje receptury; DAMD wygrywa właśnie dzięki swojej skalowalności i możliwości szybkiego pozyskiwania nowych prognoz, ale wyścig pozostanie wyścigiem.

Co dalej?

• Pilotaż w toksykologii: wykazano, że dodanie DAMD do obecnych bibliotek poprawia czułość i precyzję oznaczania NPS w rzeczywistych strumieniach próbek.
• Integracja z zestawami komercyjnymi: „sklejanie” z corocznymi wydaniami bibliotek leków projektowanych i automatyczne wyszukiwanie nieskierowane do określonych grup docelowych.
• Udostępnienie transparentne: Udostępnij DAMD społeczności (wersje, format, metadane), aby mogły z niego korzystać nie tylko laboratoria federalne, ale także regionalne LVC.

Źródło wiadomości: Komunikat prasowy American Chemical Society na temat wystąpienia ACS z jesieni 2025 r. pt. „ Budowanie lepszej bazy danych do wykrywania narkotyków projektowych ”; opis projektu DAMD i jego walidacja; źródłowe bazy danych SWGDRUG; kontekst istniejących bibliotek komercyjnych.