Zmiana przeznaczenia zatwierdzonych leków dla ludzi do leczenia chorób prionowych

Priony to nieprawidłowe czynniki chorobotwórcze, które mogą być przenoszone i powodować nieprawidłowe fałdowanie niektórych normalnych białek komórkowych. Choroby prionowe to ogólna nazwa grupy nieuleczalnych i śmiertelnych chorób neurodegeneracyjnych, które dotykają nie tylko ludzi, ale także zwierzęta dzikie i domowe. Choroby te obejmują chorobę Creutzfeldta-Jakoba (CJD) u ludzi, gąbczastą encefalopatię bydła (BSE, czyli „chorobę szalonych krów”) oraz przewlekłą chorobę wyniszczającą (CWD), która wpływa na jelenie, łosie i łosie.

Głównym zdarzeniem w tych chorobach jest konwersja białka prionowego (PrPC) z jego normalnej postaci do struktury patologicznej (PrPSc), która jest toksyczna dla neuronów i może samoreplikować poprzez wiązanie się z nieprzekształconymi cząsteczkami PrPC. Ta zdolność do samoreplikacji sprawia, że te nieprawidłowo sfałdowane białka są zakaźne, co ma ogromne konsekwencje dla zdrowia publicznego.

W nowym badaniu naukowcy z Chobanian and Avdisian School of Medicine na Uniwersytecie Bostońskim zidentyfikowali 10 związków, które były w stanie obniżyć poziom PrPSc w zakażonych komórkach i wykazali, że najsilniejsze cząsteczki mogą również zapobiegać toksyczności obserwowanej podczas stosowania PrPSc do hodowanych neuronów.

„Co ciekawe, pięć z tych cząsteczek jest już w zastosowaniu medycznym: rimkazol i haloperidol do leczenia schorzeń neuropsychiatrycznych, (+)-pentazocyna do leczenia bólu neuropatycznego oraz SA 4503 i ANAVEX2-73 są w fazie badań klinicznych w leczeniu odpowiednio udaru niedokrwiennego i choroby Alzheimera” – wyjaśnił główny autor dr Robert S.S. Mercer, który wykłada w szkole biochemię i biologię komórkową.

Naukowcy początkowo badali właściwości antyprionowe tych cząsteczek, ponieważ wiadomo było, że wiążą się one z receptorami sigma (σ1R i σ2R), które uważano za zaangażowane w proliferację prionów. Korzystając z technologii nokautu genowego (CRISPR), odkryli, że receptory sigma nie są celem tych leków ze względu na ich właściwości antyprionowe.

Wykorzystując komórki Neuro2a (N2a) z modelu eksperymentalnego zakażonego prionami, komórki te poddano działaniu rosnących stężeń każdego leku i określono poziomy PrPSc. Następnie wykorzystali technologię CRISPR do „edycji” genów σ1R i σ2R, tak aby nie kodowały już białka, i odkryli, że nie miało to wpływu na zmniejszenie poziomów PrPSc obserwowane w przypadku leków. To doprowadziło ich do wniosku, że σ1R i σ2R nie są odpowiedzialne za działanie antyprionowe tych leków. Następnie przetestowali zdolność tych leków do hamowania konwersji PrPC do PrPSc i odkryli, że nie wpływają one na te reakcje na zewnątrz komórek, co wskazuje, że w działanie tych leków zaangażowane jest inne białko.

Choroby prionowe mają ogromne konsekwencje dla zdrowia publicznego, począwszy od bezpieczeństwa dopływu krwi po właściwą dezynfekcję narzędzi chirurgicznych stosowanych w neurochirurgii – twierdzą naukowcy. „Z klinicznego punktu widzenia wierzymy, że w tym badaniu zidentyfikowano właściwości antyprionowe leków, które, jak już wykazano, są bezpieczne w stosowaniu u ludzi. Z tego powodu, szczególnie biorąc pod uwagę brak skutecznych metod leczenia tych chorób, związki te można ponownie wykorzystać do celów medycznych. W leczeniu chorób prionowych” – powiedział główny autor badania, doktor medycyny David A. Harris, profesor i kierownik Wydziału Biochemii i Biologii Komórki tej uczelni.

Wyniki te opublikowano online w czasopiśmie ACS Chemical Neuroscience.