Badanie podkreśla potrzebę opracowania terapii HIV specyficznych dla typu komórek

Naukowcy z Uniwersytetu Illinois wykazali znaczenie celowania w określone typy komórek w leczeniu HIV. Ich badanie, opublikowane w Proceedings of the National Academy of Sciences, jest jednym z pierwszych, które badało zróżnicowany lub specyficzny dla typu komórki wpływ modulowania latencji wirusa HIV na komórki szpikowe. Komórki, rodzaj komórek odpornościowych wytwarzanych w szpiku kostnym.

Jedną z głównych przeszkód w wyeliminowaniu zakażenia wirusem HIV jest zarządzanie opóźnieniem, czyli okresem, w którym zakażona komórka pozostaje uśpiona i nie może wytwarzać wirusa. Utajone komórki wirusa HIV gromadzą się w organizmie w miejscach zwanych zbiornikami. Utajone rezerwuary są problematyczne, ponieważ w dowolnym momencie mogą zacząć wytwarzać wirusa.

Całkowite wyleczenie choroby będzie wymagało usunięcia z organizmu wszystkich komórek utajonych lub trwałej odporności na bodźce aktywacyjne. Jednak reaktywacja może być spowodowana różnymi czynnikami, w tym sygnałami kierującymi różnicowaniem komórek szpikowych.

Regulacja opóźnienia wirusa HIV w makrofagach pochodzących z monocytów (MDM) może stwarzać ryzyko rozprzestrzeniania się wirusa. Różnicowanie monocytów w makrofagi może powodować reaktywację wirusa HIV, potencjalnie sprzyjając rozprzestrzenianiu się wirusa do tkanek (u góry po lewej). Kandydat kliniczny, Auranofin, redukuje wirusowe DNA we krwi i sprzyja latencji wirusa HIV w limfocytach T i monocytach, ale powoduje reaktywację wirusa HIV w MDM (na dole po lewej). W przypadku MDM stawiamy hipotezę, że hamowanie TrxR przez Auranofin prowadzi do akumulacji reaktywnych form tlenu (ROS), co powoduje aktywację NF-κB i aktywację promotora LTR HIV (po prawej). Hamowanie TrxR potencjalnie zmniejsza redukcję substratu, umożliwiając białku Tat pozostanie w przeważającej mierze utlenione, gdzie może wiązać się z TAR i inicjować transkrypcję HIV. Źródło: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Przez wiele lat badania nad lekiem na HIV skupiały się wokół dwóch podejść: „wstrząsnij i zabij” oraz „zablokuj i zablokuj”. Ta pierwsza działa w połączeniu z terapią przeciwretrowirusową, aktywując utajone zakażone komórki i zabijając je poprzez apoptozę, czyli zaprogramowaną śmierć komórki, podczas gdy druga powoduje, że zakażone komórki wchodzą w głęboki stan utajony, z którego nie mogą samodzielnie się reaktywować.

Badania dotyczące tych technik tradycyjnie skupiały się na typie białych krwinek zwanych limfocytami T, które są głównym celem zakażenia wirusem HIV. Jednakże utajone rezerwuary nie składają się wyłącznie z limfocytów T; w rzeczywistości zawierają dziesiątki różnych typów komórek, każdy z własnym, unikalnym wzorcem ekspresji genu HIV.

„Istnieje ogromna różnorodność komórek, nawet w obrębie jednej linii” – powiedział Collin Kieffer, adiunkt mikrobiologii i autor artykułu. „Zmienność odpowiedzi w tych rezerwuarach wzrasta wraz z każdym nowym typem komórki.”

Alexandra Blanco, absolwentka laboratorium Kieffera, chciała zbadać typy komórek, które pomijano w tradycyjnych badaniach nad HIV. Koncentrując się na komórkach szpikowych, wygenerowała bibliotekę klonów zawierającą 70 populacji latentnie zakażonych monocytów. Następnie Blanco przeanalizował populacje klonalne i ich reakcje na aktywację. Odpowiedzi znacznie się różniły, co uwypukliło ogromną różnorodność w obrębie jednego typu komórek.

Ta obserwacja rodzi nowe pytanie: czy różne typy komórek naprawdę wykazują różne reakcje na leczenie utajenia wirusa HIV? Rzeczywiście wyniki ich badania wykazały, że niektóre leki przeciw wirusowi HIV mogą sprzyjać latencji w limfocytach T i monocytach, podczas gdy w makrofagach mogą odwracać latencję.

„Nie wszystkie komórki w organizmie są takie same” – powiedział Kieffer. „Zatem logiczne jest, że nie wszystkie zakażone komórki zareagują na wirusa w ten sam sposób.”

Ich artykuł podkreśla potrzebę uwzględniania w przyszłych metodach leczenia HIV wszystkich typów komórek i tego, jak każda komórka może zareagować na potencjalne terapie.

Ich odkrycia opierają się na badaniach przeprowadzonych przez Roya Dara, byłego profesora bioinżynierii ze stanu Illinois, którego laboratorium badało heterogeniczność w ekspresji genów wirusa HIV.

„On to zaczął, a my go przejęliśmy i doprowadziliśmy do obecnego stanu” – powiedział Kieffer. „Współpraca naprawdę zapoczątkowała te wyniki. Wyznaczyła ona nowy kierunek dla naszego laboratorium i jesteśmy tym naprawdę podekscytowani.”

Dodatkowy i nieoczekiwany wynik analizy Blanco ujawnił zmiany w wielkości i kształcie komórek w odpowiedzi na infekcję, co sugeruje, że wirus HIV może zmieniać morfologię komórek. Kolejnym celem Blanco jest określenie mechanizmów biologicznych leżących u podstaw tych zmian fenotypowych.

Kieffer i pracownicy jego laboratorium również nie mogą się doczekać powtórzenia swoich wyników, które w dużej mierze wykonano na linii komórkowej, w komórkach pierwotnych. Powtórzenie wyników w modelu bardziej przypominającym człowieka poprawiłoby kliniczne znaczenie badania, wyjaśnił Kieffer.

„Chcielibyśmy przeprowadzić większe badania przesiewowe limfocytów T, monocytów i makrofagów, aby zidentyfikować potencjalne leki, które mogłyby działać we wszystkich tych typach komórek” – powiedział Blanco. „Moglibyśmy znaleźć jeszcze więcej cząsteczek, które nie zachowują się w sposób specyficzny dla danego typu komórki.”