Nanomateriał naśladujący białka może leczyć choroby neurodegeneracyjne

Nowy nanomateriał naśladujący zachowanie białek może stać się skutecznym lekiem na chorobę Alzheimera i inne choroby neurodegeneracyjne. Ten nanomateriał zmienia interakcję między dwoma kluczowymi białkami w komórkach mózgowych, co może mieć potężny efekt terapeutyczny.

Innowacyjne wyniki, opublikowane niedawno w czasopiśmie Advanced Materials, powstały dzięki współpracy naukowców z Uniwersytetu Wisconsin-Madison i inżynierów zajmujących się nanomateriałami z Northwestern University.

Prace skupiają się na zmianie interakcji między dwoma białkami, które uważa się za powiązane z chorobami takimi jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne (ALS).

Pierwsze białko nazywa się Nrf2 i jest specyficznym typem białka zwanym czynnikiem transkrypcyjnym, który włącza i wyłącza geny wewnątrz komórek.

Jedną z ważnych funkcji Nrf2 jest jego działanie przeciwutleniające. Chociaż różne choroby neurodegeneracyjne wynikają z różnych procesów patologicznych, łączy je toksyczny wpływ stresu oksydacyjnego na neurony i inne komórki nerwowe. Nrf2 zwalcza toksyczny stres w komórkach mózgowych, pomagając zapobiegać rozwojowi chorób.

Profesor Jeffrey Johnson ze Szkoły Farmacji Uniwersytetu Wisconsin-Madison wraz ze swoją żoną Delindą Johnson, starszym pracownikiem naukowym tej szkoły, od dziesięcioleci badają Nrf2 jako obiecujący cel w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. W 2022 roku Johnsonowie i ich współpracownicy odkryli, że zwiększenie aktywności Nrf2 w pewnym typie komórek mózgowych, astrocytach, pomaga chronić neurony w mysich modelach choroby choroba Alzheimera, co skutkuje znacznym zmniejszeniem utrata pamięci.

Chociaż poprzednie badania sugerowały, że zwiększenie aktywności Nrf2 może być podstawą leczenia choroby Alzheimera, naukowcy mieli trudności ze skutecznym ukierunkowaniem tego białka w mózgu.

„Trudno wprowadzić lek do mózgu, ale bardzo trudno było też znaleźć leki aktywujące Nrf2 bez wielu skutków ubocznych” – mówi Jeffrey Johnson.

A teraz pojawił się nowy nanomateriał. Ten syntetyczny materiał, znany jako polimer białkowy (PLP), został zaprojektowany tak, aby wiązać się z białkami tak, jakby sam był białkiem. Ten symulator w nanoskali został stworzony przez zespół kierowany przez profesora chemii Nathana Giannekshiego z Northwestern University i członka Międzynarodowego Instytutu Nanotechnologii uniwersytetu.

Giannecchi zaprojektował kilka PLP ukierunkowanych na różne białka. Ten konkretny PLP ma strukturę zmieniającą interakcję pomiędzy Nrf2 i innym białkiem zwanym Keap1. Interakcja tych białek lub szlaku jest dobrze znanym celem w leczeniu wielu schorzeń, ponieważ Keap1 kontroluje, kiedy Nrf2 reaguje na stres oksydacyjny i zwalcza go. W normalnych warunkach Keap1 i Nrf2 są wiązane, ale pod wpływem stresu Keap1 uwalnia Nrf2, aby pełnić swoją funkcję przeciwutleniającą.

„Właśnie w trakcie rozmowy Nathan i jego koledzy z Grove Biopharma, startupu skupiającego się na terapeutycznym ukierunkowaniu interakcji białek, wspomnieli Robertowi, że planują obrać za cel Nrf2” – mówi Johnson. „A Robert powiedział: «Jeśli masz zamiar to zrobić, możesz zadzwonić do Jeffa Johnsona»”.

Wkrótce Johnsonowie i Giannenchi omawiali możliwość wyposażenia laboratorium Uniwersytetu Wisconsin-Madison w mysie modele komórek mózgowych potrzebnych do testowania nanomateriału Giannenchiego.

Jeffrey Johnson twierdzi, że początkowo był nieco sceptyczny wobec podejścia PLP, biorąc pod uwagę jego nieznajomość go i ogólną trudność w precyzyjnym celowaniu w białka w komórkach mózgowych.

„Ale potem przyszedł tu jeden z uczniów Nathana i użył tego w naszych komórkach i, kurczę, zadziałało naprawdę dobrze” – mówi. „Wtedy naprawdę się w to zagłębiliśmy.”

Badanie wykazało, że PLP Giannenchiego był bardzo skuteczny w wiązaniu się z Keap1, co uwalniało Nrf2 do gromadzenia się w jądrach komórkowych, wzmacniając jego funkcję przeciwutleniającą. Co ważne, udało się to bez powodowania niepożądanych skutków ubocznych, które nękają inne strategie aktywacji Nrf2.

Chociaż prace te przeprowadzono na komórkach w hodowli, Johnson i Giannenchi planują teraz przeprowadzić podobne badania na mysich modelach chorób neurodegeneracyjnych. Jest to kierunek badań, którego nie spodziewali się kontynuować, ale który teraz jest podekscytowany.

„Nie mamy doświadczenia w dziedzinie biomateriałów” – mówi Delinda Johnson. „Zatem zdobycie tego od Northwestern, a następnie dalszy rozwój biologii tutaj, na Uniwersytecie Wisconsin, pokazuje, że tego typu współpraca jest naprawdę ważna.”