Mała cząsteczka obiecująca w naprawie osłonki mielinowej

Po leczeniu nowym inhibitorem funkcji białka o nazwie ESI1 myszy naśladujące objawy stwardnienia rozsianego (MS) i hodowane w laboratorium ludzkie komórki mózgowe wykazały zdolność do naprawy ważnych osłonki mielinowe, które chronią zdrową funkcję aksonów.

To przełomowe odkrycie, opublikowane w czasopiśmie Cell, wydaje się przezwyciężać wyzwania, które od dawna utrudniały poprzednie próby odwrócenia uszkodzenia nerwów, które pozbawia ludzi chorych na stwardnienie rozsiane kontroli motorycznej a funkcje poznawcze u wielu osób stopniowo pogarszają się wraz z wiekiem.

„Obecnie nie ma skutecznych terapii naprawiających uszkodzenia mieliny w wyniszczających chorobach demielinizacyjnych, takich jak stwardnienie rozsiane” – mówi autor badania, dr Q. Richard Lu, ekspert ds. Badań mózgu w Cincinnati Children's. „Te wyniki są znaczące, ponieważ sugerują nowe ścieżki leczenia, które potencjalnie zmieniają punkt ciężkości terapii z leczenia objawów na aktywne promowanie naprawy i regeneracji mieliny.”

Stymulowanie gojenia poprzez usuwanie przeszkód

Kluczowym spostrzeżeniem, które doprowadziło do nowych odkryć, była obserwacja, że uszkodzone obszary mózgu w przypadku stwardnienia rozsianego nadal zawierają komórki potrzebne do naprawy uszkodzeń mieliny, ale choroba aktywuje inne typy komórek i sygnały, które współpracują, aby tłumić funkcja naprawy.

Te korzystne komórki w mózgu, zwane oligodendrocytami, są odpowiedzialne za wytwarzanie osłonek mielinowych, które owijają się wokół aksonów komórek nerwowych, niczym plastikowa izolacja wokół drutu. Kiedy ochronna mielina zostaje uszkodzona, czy to z powodu choroby, czy zużycia z wiekiem, sygnalizacja nerwowa zostaje zakłócona. W zależności od tego, dokąd prowadzą uszkodzone nerwy, zaburzenia te mogą wpływać na ruch, wzrok, myślenie itp.

Zasadniczo zespół badawczy znalazł sposób na odblokowanie zahamowanego procesu naprawy, uwalniając oligodendrocyty (OL) do wykonywania swojej pracy.

Identyfikacja zmian genetycznych i sygnałów zaangażowanych w proces supresji naprawy oraz znalezienie małocząsteczkowego związku, który może odwrócić supresję, było trudnym zadaniem. W projekcie, który trwał ponad pięć lat, uczestniczyło czterech współautorów i 29 współautorów z Cincinnati Children's, Uniwersytetu Cincinnati i 14 innych instytucji, w tym uniwersytetów w Australii, Chinach, Niemczech, Indiach, Singapurze i Wielkiej Brytanii.

Główne ustalenia zespołu:

Identyfikacja mechanizmu zapobiegającego wytwarzaniu mieliny w stwardnieniu rozsianym

Analiza zakonserwowanych tkanek pobranych z sekcji zwłok wykazała, że OL w zmianach stwardnienia rozsianego nie posiadają aktywującego znacznika histonowego zwanego H3K27ac, natomiast wykazują wysoki poziom dwóch innych represyjnych znaczników histonowych, H3K27me3 i H3K9me3, związanych z tłumieniem aktywności genetycznej.

Znalezienie związku, który może odwrócić tłumienie

Zespół badawczy zbadał bibliotekę setek małocząsteczkowych związków, o których wiadomo, że celują w enzymy mogące modyfikować ekspresję genów i wpływać na tłumione OL. Zespół ustalił, że związek ESI1 (inhibitor supresji epigenetycznej-1) był prawie pięć razy silniejszy niż jakikolwiek inny badany związek.

Związek potroił poziom pożądanego znacznika histonowego H3K27ac w OL, jednocześnie radykalnie zmniejszając poziom dwóch represyjnych znaczników histonowych. Ponadto badanie ujawniło nowy sposób, w jaki ESI1 sprzyja tworzeniu się w jądrze komórkowym specjalnych, pozbawionych błony węzłów regulacyjnych, zwanych „kondensatami biomolekularnymi”, które kontrolują poziom tłuszczu i cholesterolu.

Węzły te działają jak punkty ogniskowe, wzmagając produkcję niezbędnych tłuszczów i cholesterolu potrzebnych do wytworzenia mieliny, ważnego składnika włókien nerwowych.

Wykazanie korzyści u myszy i tkanki ludzkiej wyhodowanej w laboratorium

Zarówno u myszy starzejących się, jak i myszy naśladujących stwardnienie rozsiane, leczenie ESI1 stymulowało produkcję osłonki mielinowej i poprawiało utracone funkcje neurologiczne. Testy obejmowały śledzenie aktywacji genów, pomiary mikroskopijnych nowych osłonek mielinowych otaczających aksony i obserwację, że leczone myszy szybciej poruszały się w labiryncie wodnym.

Następnie zespół przetestował leczenie na hodowanych w laboratorium ludzkich komórkach mózgowych. Zespół wykorzystał rodzaj organoidów mózgowych, organoidy mielinowe, które są znacznie uproszczone w porównaniu z pełnym mózgiem, ale nadal wytwarzają złożone komórki mielinizujące. Z badania wynika, że gdy organoidy wystawiono na działanie ESI1, leczenie wydłużyło osłonkę mielinową komórek mielinizujących.

Konsekwencje i kolejne kroki

Stwardnienie rozsiane jest najbardziej znaną z kilku głównych chorób neurodegeneracyjnych. Nowe odkrycia mogą zainspirować nowe podejście do powstrzymywania zwyrodnieniowych skutków tych schorzeń, mówi Lu.

Zabiegi regeneracyjne mieliny mogą być również pomocne u osób wracających do zdrowia po urazach mózgu i rdzenia kręgowego.

Ale najdalej idącą konsekwencją badania jest możliwość zastosowania ESI1 lub podobnych związków w celu spowolnienia lub nawet odwrócenia utraty funkcji poznawczych, która często pojawia się wraz z wiekiem. Wiele badań wykazało, że utrata mieliny odgrywa rolę w związanej z wiekiem utracie funkcji poznawczych – mówi Lu.

Potrzebne są jednak dalsze badania, aby określić, czy można rozpocząć badania kliniczne ESI1 jako potencjalnego leczenia. Na przykład skutki ESI1 mogą wymagać modyfikacji poprzez dostosowanie dawki i czasu trwania leczenia lub zastosowanie „terapii pulsacyjnej” w określonych oknach czasowych. Konieczne są także dalsze badania, aby określić, czy można opracować jeszcze skuteczniejsze związki niż ESI1.

„To badanie to dopiero początek” – mówi Lu. „Przed odkryciem ESI1 większość naukowców uważała, że niepowodzenie remielinizacji w stwardnieniu rozsianym wynika z zahamowania rozwoju komórek progenitorowych. Obecnie przedstawiamy dowód na tezę, że odwrócenie hamowania aktywności OL obecnych w uszkodzonym mózgu może umożliwić regenerację mieliny.” p>