Dlaczego niepalący pacjenci z rakiem płuc mają gorsze wyniki?

Naukowcy z University College London (UCL), Francis Crick Institute i AstraZeneca odkryli powód, dla którego ukierunkowane leczenie niedrobnokomórkowego raka płuc nie przynosi efektów u niektórych pacjentów, szczególnie u tych, którzy nigdy nie palili.

Badanie opublikowane w czasopiśmie Nature Communications pokazuje, że komórki raka płuc z dwiema konkretnymi mutacjami genetycznymi mają większe prawdopodobieństwo podwojenia swojego ładunku genomowego, co pomaga im przetrwać leczenie i rozwinąć na nie oporność.

W Wielkiej Brytanii rak płuc jest trzecim najczęściej występującym rodzajem raka i główną przyczyną śmierci z powodu raka. Około 85% pacjentów z rakiem płuc ma niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) i jest to najczęstszy typ u pacjentów, którzy nigdy nie palili. Rozpatrywany osobno, rak płuc u „nigdy niepalących” jest piątą najczęstszą przyczyną śmierci z powodu raka na świecie.

Najczęstsza mutacja genetyczna występująca w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) obejmuje gen receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), który umożliwia szybszy wzrost komórek nowotworowych. Występuje u około 10-15% przypadków niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) w Wielkiej Brytanii, szczególnie u pacjentów, którzy nigdy nie palili.

Przeżycie zależy od stopnia zaawansowania nowotworu. Tylko około jedna trzecia pacjentów z rakiem płuca niedrobnokomórkowego w stadium IV i mutacją EGFR przeżywa trzy lata.

Leczenie raka płuc ukierunkowane na tę mutację, znane jako inhibitory EGFR, jest dostępne od ponad 15 lat. Jednak podczas gdy guzy nowotworowe niektórych pacjentów kurczą się pod wpływem inhibitorów EGFR, inni pacjenci, szczególnie ci z dodatkową mutacją w genie p53 (który odgrywa rolę w tłumieniu guzów), nie reagują na leczenie i mają znacznie gorsze wskaźniki przeżycia. Jednak naukowcy i klinicyści nie byli w stanie wyjaśnić, dlaczego tak się dzieje.

Aby znaleźć odpowiedź, naukowcy ponownie przeanalizowali dane z badań najnowszego inhibitora EGFR firmy AstraZeneca, osimertynibu. Przyjrzeli się skanom wyjściowym i pierwszym skanom kontrolnym wykonanym po kilku miesiącach leczenia u pacjentów z mutacją EGFR lub mutacją EGFR i p53.

Zespół porównał każdy guz na skanach, znacznie więcej niż zmierzono w pierwotnym badaniu. Odkryli, że u pacjentów z mutacjami EGFR wszystkie guzy skurczyły się w odpowiedzi na leczenie. Jednak u pacjentów z obiema mutacjami, podczas gdy niektóre guzy się skurczyły, inne urosły, co jest dowodem szybkiej oporności na lek. Ten typ odpowiedzi, w którym niektóre, ale nie wszystkie obszary raka kurczą się w odpowiedzi na leczenie farmakologiczne u jednego pacjenta, jest znany jako „mieszana odpowiedź” i stanowi wyzwanie dla onkologów opiekujących się pacjentami z rakiem.

Aby zbadać, dlaczego niektóre guzy u tych pacjentów były bardziej podatne na lekooporność, zespół zbadał następnie model myszy z mutacjami EGFR i p53. Odkryli, że w obrębie opornych guzów u tych myszy znacznie więcej komórek nowotworowych podwoiło swój ładunek genomowy, dając im dodatkowe kopie wszystkich swoich chromosomów.

Następnie naukowcy leczyli komórki raka płuc w laboratorium, niektóre z jedną mutacją EGFR, a inne z obiema mutacjami, inhibitorem EGFR. Odkryli, że po pięciu tygodniach ekspozycji na lek, znacznie wyższy odsetek komórek z podwójną mutacją i podwójnym obciążeniem genomowym rozmnożył się w nowe komórki, które były oporne na lek.

Profesor Charles Swanton z University College London i Francis Crick Institute powiedział: „Pokazaliśmy, dlaczego posiadanie mutacji p53 wiąże się z gorszym przeżyciem u pacjentów z rakiem płuc u osób niepalących, co jest kombinacją mutacji EGFR i p53, umożliwiającą duplikację genomu. Zwiększa to ryzyko rozwoju komórek opornych na leki z powodu niestabilności chromosomów”.

U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykonuje się już testy na mutacje EGFR i p53, ale obecnie nie ma standardowego testu wykrywającego obecność duplikacji całego genomu. Naukowcy już szukają sposobów na opracowanie testu diagnostycznego do użytku klinicznego.

Dr Crispin Highley z University College London i konsultant onkolog w University Hospitals London powiedział: „Gdy będziemy w stanie zidentyfikować pacjentów z mutacjami EGFR i p53, których guzy wykazują duplikacje całego genomu, będziemy mogli leczyć tych pacjentów bardziej selektywnie. Może to oznaczać intensywniejszy nadzór, wcześniejszą radioterapię lub ablację w celu ukierunkowania opornych guzów lub wcześniejsze stosowanie kombinacji inhibitorów EGFR, takich jak osimertynib, z innymi lekami, w tym chemioterapią”.