Hemoglobina działa jako naturalna obrona antyoksydacyjna mózgu

W czasopiśmie „Signal Transduction and Targeted Therapy” opublikowano artykuł międzynarodowego zespołu neurobiologów, który radykalnie rozszerza rolę hemoglobiny (Hb) w mózgu. Oprócz klasycznej funkcji transportu tlenu, hemoglobina w astrocytach i neuronach dopaminowych zachowuje się jak pseudoperoksydaza – enzymatyczny „wygaszacz” nadtlenku wodoru (H₂O₂), jednego z kluczowych czynników stresu oksydacyjnego. Naukowcy wykazali, że wzmocnienie tej ukrytej aktywności cząsteczką KDS12025 radykalnie obniża poziom H₂O₂, osłabia reaktywność astrocytów i hamuje neurodegenerację w modelach choroby Alzheimera, Parkinsona i SLA, a także w procesie starzenia, a nawet w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Sugeruje to nowy cel dla leków: wzmocnienie „samopomocy” antyoksydacyjnej mózgu bez zakłócania transportu tlenu. Artykuł opublikowano 22 sierpnia 2025 r.

Tło badania

Hemoglobina jest tradycyjnie uważana za „nośnik tlenu” w erytrocytach, ale w ostatnich latach została odkryta również w komórkach mózgowych – w szczególności w astrocytach i neuronach dopaminergicznych. W tym kontekście stres oksydacyjny nabiera szczególnego znaczenia: nadtlenek wodoru (H₂O₂) pełni podwójną rolę – jako uniwersalny „drugi przekaźnik” sygnalizacyjny, a w nadmiarze jako czynnik toksyczny uszkadzający białka, kwasy nukleinowe i mitochondria. Nadmiar H₂O₂ i związane z nim reaktywne formy tlenu biorą udział w patogenezie chorób neurodegeneracyjnych (choroby Alzheimera, Parkinsona, SLA), a także w dysfunkcjach związanych z wiekiem i szeregu stanów zapalnych poza ośrodkowym układem nerwowym. Stąd logika poszukiwania „punktowych” podejść do regulacji redoks, które nie zakłócają fizjologicznej sygnalizacji H₂O₂.

Kluczowym czynnikiem komórkowym w mózgu są reaktywne astrocyty, które stają się źródłem nadmiaru H₂O₂ (w tym poprzez szlak monoaminooksydazy B) w przebiegu chorób i starzenia. Taka dysregulacja astrocytów napędza astrocytozę, neurozapalenie i śmierć neuronów, utrwalając błędne koło. Jednak „szerokie” przeciwutleniacze są często nieskuteczne lub nieselektywne: mogą zachowywać się jak prooksydanty i dawać niestabilne rezultaty kliniczne. Dlatego potrzebne są rozwiązania ukierunkowane na określone komórki i przedziały subkomórkowe, aby stłumić patologiczny nadmiar H₂O₂, jednocześnie zachowując fizjologiczną sygnalizację redoks.

W tym kontekście pojawia się zainteresowanie niezwykłą rolą samej hemoglobiny w mózgu. Z jednej strony jej degradacja i uwalnianie żelaza/hemów nasila stres oksydacyjny; z drugiej strony, zgromadzono dowody na to, że Hb wykazuje aktywność pseudoperoksydazy, tj. jest zdolna do rozkładu H₂O₂, a tym samym powstrzymuje uszkodzenia. Jednak skuteczność tego „samoobronnego” mechanizmu w komórkach neuronalnych i glejowych jest zazwyczaj niska, a szczegóły molekularne od dawna pozostają niejasne, co ogranicza terapeutyczne zastosowanie tego szlaku.

Ideą leżącą u podstaw obecnych prac nie jest „zalewanie” mózgu zewnętrznymi przeciwutleniaczami, lecz wzmocnienie endogennego mikromechanizmu antyoksydacyjnego: zwiększenie funkcji pseudoperoksydazy hemoglobiny dokładnie tam, gdzie jest to potrzebne – w astrocytach i wrażliwych neuronach. Takie farmakologiczne dostrojenie teoretycznie pozwala zredukować nadmiar H₂O₂, wyeliminować reaktywność astrocytów i przerwać błędne koło neurodegeneracji bez zakłócania głównej funkcji hemoglobiny – transportu gazów.

Kluczowe ustalenia

Autorzy odkryli hemoglobinę nie tylko w cytoplazmie, ale także w mitochondriach i jądrach astrocytów hipokampa oraz w substancji czarnej, a także w neuronach dopaminowych. Normalnie ta Hb jest w stanie rozkładać H₂O₂ i hamować uszkodzenia spowodowane przez nadtlenki. Jednak podczas neurodegeneracji i starzenia się, nadmiar H₂O₂ „wybija” Hb z astrocytów, zamykając błędne koło stresu oksydacyjnego. Zespół zsyntetyzował małą cząsteczkę KDS12025, która przenika przez BBB i zwiększa aktywność pseudoperoksydazy Hb około 100-krotnie, a tym samym odwraca proces: poziom H₂O₂ spada, astrocytoza ustępuje, poziom Hb normalizuje się, a neurony mają szansę na przeżycie – bez wpływu na transport tlenu przez hemoglobinę.

Jak działa na poziomie chemicznym i komórkowym

Początkowa wskazówka pochodziła z testów degradacji H₂O₂: seria pochodnych z grupą aminową oddającą elektrony wzmocniła aktywność reakcji podobnej do peroksydazy, w której Hb, H₂O₂ i cząsteczka „wzmacniacza” tworzą stabilny kompleks. Genetyczne „wyciszenie” Hb całkowicie zniweczyło efekt działania KDS12025 zarówno w hodowlach, jak i w modelach zwierzęcych – co stanowi bezpośredni dowód na to, że celem jest Hb. Godne uwagi jest również odkrycie dotyczące „lokalizacji”: wzbogacenie jąderek astrocytów w Hb może chronić jądro przed uszkodzeniami oksydacyjnymi – kolejny potencjalny element obrony antyoksydacyjnej mózgu.

Co pokazały modele chorób

Praca łączy biochemię, eksperymenty komórkowe i metody in vivo w kilku patologiach, w których wiodącą rolę odgrywają H₂O₂ i reaktywne formy tlenu. W modelach zwierzęcych autorzy zaobserwowali:

• Neurodegeneracja (AD/PD): obniżenie poziomu H₂O₂ w astrocytach, osłabienie astrocytozy i zachowanie neuronów na tle aktywacji pseudoperoksydazy Hb KDS12025.
• SLA i starzenie się: poprawa sprawności motorycznej, a nawet dłuższe przeżycie w ciężkich modelach SLA; korzystny wpływ na starzenie się mózgu.
• Poza OUN: oznaki skuteczności w reumatoidalnym zapaleniu stawów, co podkreśla wspólne mechanizmy stresu oksydacyjnego w różnych tkankach.
  Kluczowy punkt: efekt jest osiągany bez zakłócania funkcji transportu gazów przez hemoglobinę – punkt wrażliwy na wszelkie „zabawy” z hemoglobiną.

Dlaczego podejście wydaje się obiecujące

Konwencjonalne przeciwutleniacze często „chybiają celu”: albo działają zbyt niespecyficznie, albo dają niestabilne rezultaty kliniczne. W tym przypadku strategia jest inna – nie chodzi o wychwytywanie wolnych rodników wszędzie i jednocześnie, ale o dostosowanie mikromaszyny antyoksydacyjnej komórki we właściwym miejscu (astrocyty) i w odpowiednim kontekście (nadmiar H₂O₂), a także w taki sposób, aby nie wpływać na normalną rolę sygnalizacyjną nadtlenku. Jest to precyzyjna interwencja w homeostazę redoks, a nie „całkowite oczyszczenie”, więc jest potencjalnie zgodna z fizjologią.

Szczegóły, na które należy zwrócić uwagę

• Przenikalność BBB: KDS12025 został zaprojektowany tak, aby docierać do mózgu i działać tam, gdzie wytwarzany jest nadmiar nadtlenku wodoru, czyli w reaktywnych astrocytach (w tym poprzez szlak MAO-B).
• Motyw strukturalny: Skuteczność związana jest z grupą aminową oddającą elektrony, stabilizującą interakcję Hb-H₂O₂-KDS12025.
• Dowód specyficzności: wyłączenie Hb niwelowało efekt działania cząsteczki - mocny argument przemawiający za precyzją celu.
• Szerokie zastosowanie: od choroby Alzheimera/PD/ALS po starzenie się i choroby zapalne – gdzie zaburzenia regulacji H₂O₂ są niczym „czerwona nić”.

Ograniczenia i co dalej

Przed nami historia badań przedklinicznych: owszem, zakres modeli jest imponujący, ale zanim rozpoczniemy badania na ludziach, musimy jeszcze przeprowadzić badania toksykologiczne, farmakokinetyczne, długoterminowe testy bezpieczeństwa i, co najważniejsze, zrozumieć, u kogo i na jakim etapie choroby wzmocnienie funkcji pseudoperoksydazy Hb zapewni maksymalne korzyści kliniczne. Ponadto stres oksydacyjny to tylko jeden z poziomów patogenezy w neurodegeneracji; prawdopodobnie logiczne jest rozważenie KDS12025 w skojarzeniu (na przykład z terapiami anty-amyloidowymi/anty-synukleinowymi lub anty-MAO-B). Wreszcie, przełożenie efektu „100x in vitro” na trwałe korzyści kliniczne to odrębne zadanie dawkowania, podawania i biomarkerów odpowiedzi (w tym spektroskopii MR, metabolitów redoks itp.).

Co może to zmienić w dłuższej perspektywie?

Jeśli koncepcja ta potwierdzi się u ludzi, pojawi się nowa klasa modulatorów redoks, które nie „tłumią” wszystkich reakcji rodnikowych, lecz delikatnie wzmacniają ochronną rolę Hb w odpowiednich komórkach. Mogłoby to poszerzyć zestaw narzędzi terapeutycznych w chorobie Alzheimera i Parkinsona, spowolnić postęp SLA, a także zapewnić możliwości leczenia schorzeń związanych z wiekiem i stanów zapalnych, w których rola H₂O₂ jest od dawna dyskutowana. W istocie autorzy zaproponowali nowy cel i nową zasadę: „nauczyć” dobrze znane białko, aby działało nieco inaczej – dla dobra neuronów.

Źródło: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina i in. Hemoglobina jako pseudoperoksydaza i cel leków w chorobach związanych ze stresem oksydacyjnym. Signal Transduction and Targeted Therapy (Nature Portfolio), opublikowano 22 sierpnia 2025 r. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w