Interferencyjny RNA bezpiecznie i skutecznie obniża poziom cholesterolu i trójglicerydów we krwi.

Małe interferujące RNA (siRNA), eksperymentalna terapia polegająca na hamowaniu genu zaangażowanego w metabolizm lipoprotein, została potwierdzona w badaniu klinicznym prowadzonym przez naukowców z Mount Sinai. Terapia ta znacząco obniża poziom różnych rodzajów cholesterolu i trójglicerydów u osób cierpiących na mieszaną hiperlipidemię, czyli chorobę, w której tłuszcze gromadzą się we krwi.

Oprócz zachęcających wstępnych wyników bezpieczeństwa i skuteczności w badaniach klinicznych, naukowcy z Mount Sinai odkryli, że terapia interferencji RNA (RNAi) zwana zodasiranem może być obiecującą opcją znacznego obniżenia poziomu wielu lipoprotein aterogennych, wymagając jednocześnie rzadszego dawkowania niż tradycyjne metody leczenia. Wyniki zostały przedstawione jako badanie kliniczne w późnej fazie na Europejskim Kongresie Miażdżycy w Lyonie we Francji i jednocześnie opublikowane w The New England Journal of Medicine.

Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) działa na specyficzny gen ekspresowany w hepatocytach, znany jako białko podobne do angiopoetyny 3 (ANGPTL3), które odgrywa rolę w regulacji poziomów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), cholesterolu nie-HDL (miara całego „złego” cholesterolu we krwi, w tym LDL) i trójglicerydów. Różne badania wykazały, że związki te zwiększają ryzyko miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej.

„Nasze badanie stanowi jedno z pierwszych badań nad inhibitorem RNA ANGPTL3, który ma zalety długoterminowego wyciszania genu i rzadkiego dawkowania” – powiedział główny autor badania, dr Robert Rosenson, profesor medycyny (kardiologii) w Icahn School of Medicine w Mount Sinai i dyrektor wydziału lipidów i metabolizmu w Mount Sinai Health System.

„W przypadku pacjentów z mieszaną hiperlipidemią i stale podwyższonym poziomem cholesterolu LDL i nie-HDL, zodasiran może rozszerzyć możliwości obniżania „złego” cholesterolu poza tradycyjne metody leczenia, takie jak statyny, co potencjalnie może prowadzić do korzystniejszych wyników dla pacjentów”.

Mieszana hiperlipidemia charakteryzuje się gromadzeniem się tłuszczów we krwi i jest często dziedziczona. Osoby z tą chorobą mogą mieć nadwagę i być bardziej narażone na stan przedcukrzycowy lub cukrzycę.

W globalnym badaniu fazy 2b (znanym jako ARCHES-2) obejmującym 204 pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, którzy otrzymywali zodasiran (50, 100 i 200 mg) i standardową terapię obejmującą statyny, naukowcy zaobserwowali znaczącą redukcję wszystkich parametrów lipidowych.

Obejmowało to redukcję trójglicerydów o 54-74% w porównaniu z placebo, cholesterolu LDL o 20%, cholesterolu nie-HDL o 36% i cholesterolu resztkowego o 73-82%. Cholesterol resztkowy mierzy ilość „pozostałych” lub resztkowych cząstek lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL). Mierzy się go, dodając HDL i LDL i odejmując tę sumę od całkowitego cholesterolu danej osoby.

Obniżenie poziomu cholesterolu resztkowego jest szczególnie ważne, ponieważ te resztkowe ilości mogą zawierać do czterech razy więcej cholesterolu na cząsteczkę niż LDL. Ponadto, poprzednie badania wykazały związek między podwyższonym poziomem cholesterolu resztkowego a zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

Naukowcy z Mount Sinai wysunęli hipotezę, opartą na wcześniejszych badaniach genetycznych, że skala redukcji poziomu cholesterolu resztkowego zaobserwowana w ich badaniu przy stosowaniu zodasiranu może przekładać się na 20-procentową redukcję nawracających poważnych zdarzeń sercowych.

Badanie ARCHES-2 wykazało również, że zodasiran skutecznie obniża poziom apolipoproteiny B, białka transportującego lipidy w organizmie, którego wysokie stężenie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

„W przeciwieństwie do fibratów i oleju rybiego, zodasiran obniża poziom apolipoproteiny B, co może być bardziej obiecującą potencjalną terapią w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych” – zauważa dr Rosenson.

Wyniki tego badania u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią opierają się na wcześniejszych wysiłkach mających na celu modulację ANGPTL3 przy użyciu evinacumabu, w pełni ludzkiego przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko białku ANGPTL3, zatwierdzonego przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH).

„Uważamy”, podkreśla dr Rosenson, „że w oparciu o te obiecujące wyniki, potrzebne są dalsze badania, aby określić potencjał zodasiranu, leku badawczego, w zmniejszaniu ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u szerokiego grona pacjentów poprzez pojedynczą terapię, która obejmuje wszystkie frakcje lipoprotein”.