Interferencja RNA bezpiecznie i skutecznie obniża poziom cholesterolu i trójglicerydów we krwi

Mały interferujący RNA (siRNA), eksperymentalna terapia hamująca gen zaangażowany w metabolizm lipoprotein, wykazała w badaniu klinicznym przeprowadzonym przez badaczy z Mount Sinai znaczne zmniejszenie poziomu różnych typów cholesterolu i trójglicerydów u osób z mieszaną hiperlipidemią, stan związany z gromadzeniem się tłuszczów we krwi.

Oprócz zachęcania do wstępnych wyników badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, badacze z Mount Sinai odkryli, że terapia oparta na interferencji RNA (RNAi) zwana zodasiranem może być obiecującą opcją znacznego zmniejszenia poziomu wielu lipoprotein aterogennych, wymagającą Wymaga to rzadszego dawkowania w porównaniu z tradycyjnymi metodami leczenia. Wyniki zaprezentowano w postaci późnego badania klinicznego na Europejskim Kongresie na temat Miażdżycy w Lyonie we Francji i jednocześnie opublikowano w The New England Journal of Medicine.

Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) działa na specyficzny gen ulegający ekspresji w hepatocytach, znany jako białko podobne do angiopoetyny 3 (ANGPTL3), które odgrywa rolę w regulacji poziomu lipoprotein o małej gęstości (LDL) i cholesterolu innego niż HDL (miara całego „złego” cholesterolu) we krwi, w tym LDL) i trójglicerydów. Różne badania wykazały, że te składniki zwiększają ryzyko miażdżycowej choroby układu krążenia.

„Nasze badanie stanowi jedno z pierwszych badań nad inhibitorem RNA dla ANGPTL3, zapewniającym korzyści wynikające z długotrwałego wyciszania genów i rzadkiego dawkowania” – powiedział główny autor badania Robert Rosenson, lekarz medycyny, profesor medycyny (kardiologia) w Mount Icahn School of Medycyna. Sinai i dyrektor ds. Lipidów i metabolizmu w Mount Sinai Health System.

„W przypadku pacjentów z mieszaną hiperlipidemią i stale podwyższonym poziomem cholesterolu LDL i cholesterolu nie-HDL zodasyran może zwiększyć zdolność obniżania „złego” cholesterolu w porównaniu z tradycyjnymi metodami leczenia, takimi jak statyny, potencjalnie prowadząc do korzystniejszych wyników leczenia”.

Herlipidemia mieszana charakteryzuje się gromadzeniem się tłuszczów we krwi i często jest chorobą dziedziczną. Osoby cierpiące na tę chorobę mogą mieć nadwagę i częściej mieć stan przedcukrzycowy lub cukrzycę.

W globalnym badaniu fazy 2b (znanym jako ARCHES-2) z udziałem 204 pacjentów z mieszaną hiperlipidemią leczonych zodasyranem (50, 100 i 200 mg) w skojarzeniu ze standardową terapią obejmującą statynę badacze zaobserwowali znaczące zmniejszenie wszystkich parametrów lipidowych.

Obejmowało to zmniejszenie stężenia trójglicerydów o 54–74% w porównaniu z placebo, cholesterolu LDL o maksymalnie 20%, cholesterolu nie-HDL o 36% i cholesterolu resztkowego o 73–82%. Cholesterol resztkowy mierzy ilość „resztkowych” lub resztkowych cząstek lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL). Mierzy się go, dodając HDL i LDL i odejmując tę sumę od całkowitego cholesterolu danej osoby.

Zmniejszenie poziomu cholesterolu resztkowego jest szczególnie ważne, ponieważ pozostałości te mogą zawierać do czterech razy więcej cholesterolu w cząsteczce niż LDL. Ponadto poprzednie badania wykazały związek między podwyższonym poziomem cholesterolu resztkowego a zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

Badacze z Mount Sinai zasugerowali, że na podstawie wcześniejszych badań genetycznych wielkość obniżenia poziomu cholesterolu resztkowego zaobserwowana w ich badaniu przez zodasyran może prowadzić do 20% zmniejszenia częstości nawracających poważnych zdarzeń sercowych.

Badanie ARCHES-2 wykazało również, że zodasyran skutecznie zmniejszał apolipoproteinę B, białko transportujące lipidy w organizmie, które w wysokich stężeniach wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

„W przeciwieństwie do fibratów i olejów rybnych, zodasyran redukuje apolipoproteinę B i dlatego może stanowić bardziej obiecującą potencjalną terapię zmniejszającą ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych” – zauważa dr Rosenson.

Wyniki tego badania z udziałem pacjentów z mieszaną hiperlipidemią opierają się na wcześniejszych wysiłkach mających na celu modulację ANGPTL3 przy użyciu ewinakumabu, w pełni ludzkiego przeciwciała monoklonalnego przeciwko białku ANGPTL3, zatwierdzonego przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia pacjentów z homozygotyczną chorobą hipercholesterolemia rodzinna (HoFH).

„Wierzymy” – podkreśla dr Rosenson – „że w oparciu o te obiecujące wyniki potrzebne są dalsze badania w celu określenia potencjału zodasiranu, leku eksperymentalnego, który może zmniejszać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u szerokiego grona pacjentów poprzez pojedyncza terapia ukierunkowana na wszystkie frakcje lipoprotein.”