„Jeden przepis na rozwój różnych nowotworów”: jak naukowcy odkryli wspólne „węzły” – od MYC po montaż rybosomów

Badanie opublikowane w czasopiśmie Science Advances wykazało, wykorzystując ogromny zbiór danych, że różnorodne szlaki onkogenne, od WNT/β-kateniny i GLI do RAS/RTK/PI3K, zbiegają się w tych samych „węzłach” kontroli wzrostu komórek. Autorzy stworzyli układankę multiomiczną (ChIP-seq, transkryptomika pojedynczych komórek, fosfoproteomika, proteomika chemiczna, metabolomika, testy funkcjonalne) i dotarli do dwóch głównych bloków docelowych: programu transkrypcyjnego MYC oraz biogenezy/translacji rybosomów. Ponadto zidentyfikowali specyficzne białka, „widełki dystrybucji sygnału” – NOLC1 i TCOF1 – których działanie i fosforylacja mają kluczowe znaczenie dla proliferacji komórek nowotworowych.

Tło badania

Guzy są niezwykle heterogeniczne pod względem swojego „górnego” rozpadu – niektóre są przyspieszane przez RAS/RTK/PI3K, inne są hamowane przez WNT/β-kateninę, receptory hormonalne lub czynniki transkrypcyjne linii. Wszystkie jednak mają wspólny fenotyp: komórki zaczynają rosnąć i dzielić się bez żadnych hamulców. Dlatego onkolodzy od dawna rozwijają ideę poszukiwania zbieżnych „dolnych” węzłów, w których zbiegają się różne szlaki onkogenne – takie cele mają potencjalnie szersze zastosowanie i są bardziej odporne na oporność niż punktowe uderzenie tylko w „górny” czynnik. Coraz więcej danych wskazuje, że takie węzły często stają się kontrolą biogenezy i translacji rybosomów, czyli samą „fabryką białek”, która napędza wzrost i kaskady sygnałowe z nim związane.

Na tym zdjęciu MYC, jeden z głównych regulatorów transkrypcji genów rybosomów i składników aparatu translacyjnego, zajmuje szczególne miejsce. MYC przyspiesza transkrypcję rRNA, montaż rybosomów i przełącza metabolizm komórkowy na „tryb wzrostu”, podczas gdy kaskady kinaz onkogennych (mTORC1 itp.) dostrajają te same procesy potranslacyjnie. Ten duet – „MYC + kinazy” – zapewnia dobrze skoordynowane wzmocnienie fabryki rybosomów i syntezy białek, co obserwuje się w wielu różnych nowotworach i jest coraz częściej postrzegane jako luka terapeutyczna.

Kluczowymi „śrubami” tej fabryki są białka jąderkowe NOLC1 i TCOF1 (melasa). Pełnią one funkcję miejsc montażu i adaptorów dla polimerazy I oraz kompleksów modyfikujących, koordynując syntezę rRNA i dojrzewanie cząsteczek rybosomalnych. Ich poziom i fosforylacja zmieniają się pod wpływem bodźców onkogennych; mutacje TCOF1 są znane w przypadku rybosomopatii (zespołu Treachera Collinsa), a ekspresja TCOF1 i NOLC1 jest zwiększona w wielu nowotworach – od potrójnie ujemnego raka piersi po nowotwory głowy i szyi. Dlatego białka te są coraz częściej postrzegane zarówno jako markery proliferacji, jak i punkty interwencji.

Nowe badanie opublikowane w czasopiśmie „Science Advances ” stawia hipotezę „wspólnych węzłów” na pierwszym planie: autorzy stworzyli wielowymiarową zagadkę – od ChIP-seq i transkryptomiki pojedynczych komórek po fosfo- i chemoproteomikę – i wykazali, że różnorodne programy onkogenne zbiegają się w MYC i obwodzie rybosomalnym, a wczesne zdarzenia przechodzą przez przełączniki potranslacyjne i regulatory jąderkowe NOLC1/TCOF1. Ta zmiana punktu ciężkości – z czynników „początkowych” na końcowe węzły wzrostu – wyznacza praktyczny cel: testowanie kombinacji, które oddziałują zarówno na czynnik napędowy, jak i oś rybosomalną (Pol I/czynniki inicjacji translacji/czynniki jąderkowe), aby szerzej objąć pominięcia nowotworowe.

Dlaczego to jest ważne?

W katalogach genomicznych znajdują się setki „genów nowotworowych”, a każdy typ nowotworu uwielbia „swoje” mutacje. Jednak fenotyp jest zaskakująco podobny dla wszystkich: nieograniczony wzrost i długowieczność komórek. Praca dostarcza wiarygodnego rozwiązania tego paradoksu: różne czynniki napędzające biosyntezę działają na tych samych pedałach, zwiększając moc fabryki rybosomów i inicjując translację, a także wspólnie generując MYC. Oznacza to, że zamiast ścigać dziesiątki „górnych” czynników napędzających, można skupić się na wspólnych węzłach niższego rzędu, które potencjalnie są istotne dla wielu nowotworów jednocześnie.

Jak to zostało przetestowane?

Zespół porównał bezpośrednie cele onkogennych czynników transkrypcyjnych (ER, AR/ERG, TCF4/β-katenina, GLI/PAX3, FLI1 itp.) z danymi dotyczącymi ekspresji i powiązań GWAS. Równolegle:

• komórki poddano działaniu inhibitorów kinazy cytostatycznej, a następnie zastosowano metodę scRNA-seq w celu odfiltrowania zmian, które zachodzą przed zatrzymaniem cyklu komórkowego;
• przeprowadzono badania fosfoproteomiczne we wczesnych punktach czasowych (≤2 godz.), aby uchwycić szybkie zdarzenia potranslacyjne;
• Do udokumentowania przegrupowania kompleksów zastosowano test PISA (test rozpuszczalności białek);
• potwierdził funkcjonalność kluczowych miejsc i promotorów za pomocą konkurencyjnej edycji genomu (CGE). Rezultat był wszędzie taki sam: wspólny mianownik to program MYC + rybosomy/translacja, a fosforylacja szeregu regulatorów wyprzedza fale transkrypcyjne.

Główne ustalenia na jednej liście

• MYC to wspólny „węzeł” transkrypcyjny. Różne onkogenne czynniki transkrypcyjne (TF) zbiegają się, aby aktywować MYC i CDK4/6; jest to widoczne zarówno w sygnałach ChIP-seq, jak i GWAS (MYC, CDKN2A/B).
• Wczesne sygnały przechodzą przez rybosomy. Już po 2 godzinach fosforylacja białek biogenezy rybosomów i splicingu ulega zmianie; efekty transkrypcyjne w komórkach „wrażliwych” pojawiają się później.
• NOLC1 i TCOF1 to markery i regulatory proliferacji. Ich poziom i fosforylacja „znaczą” strefy proliferacji w rzeczywistych nowotworach (rak płaskonabłonkowy języka), a mutacje miejsc regulacyjnych w tych białkach i w ich miejscach wiązania MYC pogarszają kondycję komórek.
• Współpraca onkogenów ma biochemiczne wyjaśnienie: optymalna aktywacja wzrostu wymaga zarówno zwiększonej ekspresji (poprzez MYC), jak i precyzyjnego dostrojenia potranslacyjnego (poprzez kaskady kinaz) – na tych samych węzłach rybosomalnych.

Co nowego w „węzłach” NOLC1/TCOF1

Tradycyjnie te białka jąderkowe są znane ze swojego udziału w syntezie rRNA i montażu rybosomów. W niniejszym artykule wykazano, że nie są one jedynie markerami aktywności fabryki, ale sygnalizują punkty konwergencji:

• ich transkrypcja jest jednym z celów pierwszego rzutu MYC;
• ich fosforylacja zmienia się szybko i w sposób skoordynowany, gdy zablokowane zostaną kinazy onkogenne;
• mutacje w miejscach fosforylacji niszczą przewagę proliferacyjną w testach CGE;
• W tkance nowotworowej to właśnie one „wyznaczają” przedział proliferacyjny. To wszystko sprawia, że NOLC1/TCOF1 są kandydatami na uniwersalne biomarkery aktywności wzrostu i potencjalne cele terapeutyczne.

Rybosomy, metabolizm i wzrost: typowy scenariusz

Oprócz gałęzi rybosomalnej, autorzy odkryli wczesne sygnały fosfo w enzymach metabolicznych (na przykład w heksokinazie HK2, gdzie krytyczna rola Y461 dla wzrostu została potwierdzona poprzez edycję punktową). Koncepcja opiera się na założeniu, że wzrost jest synchronicznym przyspieszeniem zarówno „sprzętu” rybosomu, jak i dostaw paliwa dla metabolizmu, a koordynacja zachodzi poprzez połączenie „MYC + kinaza”.

Dlaczego klinika i firma farmaceutyczna tego potrzebują?

Jeżeli różne onkogeny zostaną przyciągnięte do tych samych procesów następczych, otwiera to trzy praktyczne kierunki:

• Strategie łączone: ukierunkowane na czynnik „wyższego szczebla” (EGFR/MEK/PI3K) oraz połączenie rybosomu/translacji, gdzie zbiegają się ścieżki (np. poprzez regulację inicjacji translacji, biogenezę Pol I/rybosomu, połączenia NOLC1/TCOF1).
• Biomarkery proliferacji: NOLC1/TCOF1 jako wskaźniki aktywnej „fabryki” guza w panelach histo- i proteomicznych.
• Wyjaśnienie oporności: nawet gdy jeden czynnik napędowy zostanie zahamowany, komórki mogą „przełączyć się” na równoległą gałąź kinazy, ale punkt wyjścia pozostaje ten sam – rybosomy/translacja → cel „dodatkowego” trafienia.

Gdzie są granice i co dalej?

To ważne, ale przedkliniczne badanie z walidacją na tkankach ludzkich w jednym reprezentatywnym typie raka. Kolejne kroki są oczywiste: (1) walidacja węzłów w innych guzach pierwotnych i modelach PDX, (2) sprawdzenie, które interwencje farmakologiczne (Pol I, węzły eIF, regulatory rRNA) synergizują z terapią celowaną, (3) rozszerzenie NOLC1/TCOF1 na panele kliniczne i obserwacja związku z odpowiedzią na leczenie i przeżyciem.

Krótko mówiąc – trzy tezy do zapamiętania

• Różne onkogeny – wspólne cele „dalej idące”: program MYC, montaż rybosomów i translacja.
• NOLC1/TCOF1 odgrywają kluczową rolę w proliferacji: zarówno transkrypcyjnej, jak i fosforylacyjnej, a także w tkance nowotworowej.
• Współpracę onkogenną można wytłumaczyć: ekspresja (MYC) + fosforylacja (kinazy) na tym samym obwodzie rybosomalnym.

Źródło: Kauko O. i in. Różnorodne onkogeny wykorzystują wspólne mechanizmy do napędzania wzrostu głównych postaci raka u ludzi. Science Advances, 20 sierpnia 2025 r., 11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798