Onkogenne wirusy (onkoowirusy)

Aby wyjaśnić naturę raka, zaproponowano dwie dominujące teorie - mutacyjną i wirusową. Zgodnie z pierwszym rakiem jest wynikiem kolejnych mutacji wielu genów w jednej komórce, tj. Jest oparty na zmianach zachodzących na poziomie genu. Ta teoria została ukończona w 1974 r. Przez F. Burnetta: nowotwór nowotworowy jest monoklonalny z pojedynczej oryginalnej komórki somatycznej, której mutacje wywoływane są przez czynniki chemiczne, fizyczne i wirusy uszkadzające DNA. W populacji takich zmutowanych komórek nagromadzenie dodatkowych mutacji zwiększa zdolność komórek do nieograniczonego rozmnażania. Jednak nagromadzenie mutacji wymaga pewnego czasu, dlatego rak rozwija się stopniowo, a prawdopodobieństwo pojawienia się choroby zależy od wieku.

Wirusowa teoria genetyczna raka została najprościej sformułowana przez rosyjskiego naukowca LA Zilbera: rak wywołuje onkogenne wirusy, integruje się z chromosomem komórki i tworzy fenotyp raka. Pełne uznanie teorii wirusowej-genetyczny jakiegoś czasu pozwolić na fakt, że wiele onkogenne wirusy mają genom RNA, więc nie było jasne, w jaki sposób jest on włączony do chromosomu komórki. Po znalezieniu takiej odwrotnej transkryptazy w wirusach zdolnych do odtworzenia DNA-prowirusa z wirionowego RNA, ta przeszkoda zniknęła, a teoria genetyczna wirusów została rozpoznana wraz z mutacyjną mutacją.

Decydujący wkład w zrozumienie natury raka wprowadził odkrycie w onkogennych wirusach złośliwego genu, onkogenu i jego prekursora, występujących w ludzkich, ssaczych i ptasich komórkach protoonkogenu.

Protoonkogeny są rodziną genów, które pełnią ważne funkcje w normalnej komórce. Są niezbędne do regulacji wzrostu i rozmnażania. Produktami protoonkogenów są różne kinazy białkowe, które przeprowadzają fosforylację komórkowych białek sygnałowych, a także czynniki transkrypcyjne. Te ostatnie są białkami - produktami protoonkogenów c-myc, c-fos, c-jun, c-myh i genami supresorowymi komórek.

Istnieją dwa typy onkowirusów:

• Wirusy zawierające onkogen (jeden + wirusy).
• Wirusy, które nie zawierają onkogenu (wirusy jeden ").
• Wirusy typu One + mogą utracić onkogen, ale nie zakłóca to normalnego funkcjonowania. Innymi słowy, sam wirus nie jest potrzebny wirusowi.

Główna różnica między jednym a jednym wirusem jest następująca: wirus jeden +, penetrujący do komórki, nie powoduje jego transformacji w raka lub powoduje wyjątkowo rzadkie. "Jedne" wirusy, dostają się do jądra komórki, przekształcają ją w rakowatą.

W związku z tym, konwersja prawidłowych komórek w nowotworze jest ze względu na fakt, że onkogenu jest wprowadzenie do chromosomu komórki, nadaje nowej jakości, która umożliwia jej niekontrolowany replikacji w organizmie z wytworzeniem klonu komórek nowotworowych. Mechanizm transformacji komórki normalnej do raka przypomina bakterii transdukcji w którym umiarkowany faga zintegrowany w chromosomie bakterii nadaje im nowe właściwości. Jest to tym bardziej prawdopodobne, że onkogenne wirusy zachowują się jak transpozonach: mogą być zintegrowane w chromosomie, aby przenieść go z jednego miejsca do drugiego, albo przenieść się z jednego chromosomu na inny. Istotą pytanie brzmi: w jaki sposób proto-onkogenu staje się onkogenu gdy współdziała z wirusem? Przede wszystkim konieczne jest, aby zwrócić uwagę na ważny fakt, że wirus z powodu wysokiego kursu promotorów rozrodu pracować ze znacznie większą aktywność niż promotorów w komórkach eukariotycznych. Dlatego też, gdy jeden „-virus zintegrowane w chromosomie komórki przylegającym do jednego z proto-onkogenów, on twierdzi, jego praca to promotor genu. Wychodząc z chromosomem, wirusowe strzępy genomu jej proto-onkogenu, ten ostatni staje się częścią genomu wirusowego i jest przekształcona onkogenu i wirusa jednego. - w jednym + -virus zintegrowany z chromosomem innej komórki, ma ONC „-virus jednocześnie przenoszą go onkogenu i ze wszystkimi konsekwencjami. Jest to najczęściej onkogenne mechanizm formujący (+) - jeden antywirusowy i na początku przekształcenia normalnej komórki, do guza. Możliwe są inne mechanizmy przekształcania protoonkogenu w onkogen:

• translokacja protoonkogenu, w wyniku której protoonkogen znajduje się w sąsiedztwie silnego promotora wirusa, który przejmuje jego kontrolę;
• amplifikacja protoonkogenu, w wyniku czego zwiększa się liczba jego kopii, a także ilość syntetyzowanego produktu;
• przekształcenie protoonkogenu w onkogen jest spowodowane mutacjami powodowanymi przez fizyczne i chemiczne mutageny.

Zatem główne przyczyny transformacji protoonkogenu w onkogen są następujące:

• Włączenie protoonkogenu do genomu wirusa i przekształcenie go w jeden wirus +.
• Wpis protoonkogenu pod kontrolą silnego promotora, albo w wyniku integracji wirusa, albo z powodu translokacji bloku genowego w chromosomie.
• Mutacje punktowe w protoonkogen.

Amplifikacja protoonkogenów. Konsekwencje wszystkich tych wydarzeń mogą być następujące:

• zmiana w swoistości lub aktywności produktu białkowego onkogenu, zwłaszcza, że bardzo często włączeniu protoonkogenu do genomu wirusa towarzyszą mutacje protoonkogenowe;
• utrata specyficznej dla komórki i czasowej regulacji tego produktu;
• zwiększenie ilości produktu białkowego syntetyzowanego onkogenu.

Produkty onkogenu są również kinazami białkowymi i czynnikami transkrypcyjnymi, tak więc zakłócenia aktywności i swoistości kinaz białkowych uważa się za początkowe wyzwalacze transformacji normalnej komórki do komórki nowotworowej. Ponieważ rodzina protoonkogenów składa się z 20-30 genów, rodzina onkogenów oczywiście obejmuje nie więcej niż trzy tuziny wariantów.

Jednakże, złośliwość takich komórek zależy nie tylko od mutacji protoonkogenów, ale także od zmian w wpływie na geny ze środowiska genetycznego jako całości, charakterystycznego dla normalnej komórki. To jest współczesna teoria genów raka.

Zatem główną przyczyną transformacji normalnej komórki w złośliwą jest mutacja protoonkogenu lub jego wejście w kontrolę silnego promotora wirusowego. Różne czynniki zewnętrzne indukujące powstawanie nowotworów (substancje chemiczne, promieniowanie jonizujące, promieniowanie UV, wirusy itp.). Działają na ten sam cel - protoonkogen. Można je znaleźć w chromosomach komórek każdego osobnika. Pod wpływem tych czynników włączony jest jeden lub drugi mechanizm genetyczny, który prowadzi do zmiany funkcji protoonkogenu, a to z kolei powoduje degenerację normalnej komórki do złośliwej.

Komórka rakowa nosi na sobie wirusowe białka wirusowe lub własne zmienione białka. Jest rozpoznawany przez limfocyty T-cytotoksyczne i jest niszczony przy udziale innych mechanizmów układu odpornościowego. Oprócz limfocytów T-cytotoksycznych, komórki nowotworowe są rozpoznawane i niszczone przez inne zabójcze komórki: NK, komórki Pit, B-killery, a także komórki K, których aktywność cytotoksyczna zależy od przeciwciał. Jako komórki K mogą funkcjonować leukocyty polimorfojądrowe; makrofagi; monocyty; trombocyty; jednojądrzaste komórki tkanki limfatycznej, pozbawione markerów limfocytów T i B; Limfocyty T posiadające receptory Fc dla IgM.

Działanie przeciwnowotworowe mają interferony i niektóre inne biologicznie aktywne związki utworzone przez komórki immunokompetentne. W szczególności komórki nowotworowe są rozpoznawane i niszczone przez liczne cytokiny, szczególnie takie jak czynnik martwicy nowotworu i limfotoksyna. Są to pokrewne białka o szerokim zakresie aktywności biologicznej. Czynnik martwicy nowotworów (TNF) jest jednym z głównych mediatorów reakcji zapalnych i immunologicznych organizmu. Jest syntetyzowany przez różne komórki układu odpornościowego, głównie makrofagi, limfocyty T i komórki Kupffera w wątrobie. TNOa został odkryty w 1975 roku przez E. Karswell i jego współpracowników; jest to polipeptyd o masie 17 kD. Ma złożony efekt plejotropowy: indukuje ekspresję cząsteczek MHC klasy II w immunokompetentnych komórkach; stymuluje produkcję interleukin IL-1 i IL-6, prostaglandyn PGE2 (służy jako negatywny regulator mechanizmu wydzielania TNF); Wywiera aktywność chemotaktyczną wobec dorosłych limfocytów T, itp Najważniejszą fizjologiczna rola TNF - .. Z modulacją wzrostu komórek w organizmie (regulującemu wzrost i tsitodifferentsiruyuschaya funkcja). Ponadto selektywnie hamuje wzrost komórek złośliwych i powoduje ich lizę. Zakłada się, że aktywność modulująca wzrost TNF może być stosowana w przeciwnym kierunku, a mianowicie do stymulacji wzrostu prawidłowego i hamowania wzrostu komórek złośliwych.

Limfotoksyny lub TNF-p, - .. M białkiem o około 80 kDa i jest syntetyzowany przez niektóre subpopulacje limfocytów T, posiada również zdolność do lizy komórek docelowych niosących obcych antygenów. Zdolność do aktywowania funkcji komórek NK, komórki K, makrofagi, neutrofile posiadać inne peptydy, a zwłaszcza peptydy, fragmenty cząsteczki IgG (np taftein cytophilous polipeptydu wyizolowanego z domeny CH2), fragmenty Fab, Fc itd Tylko dzięki stałej interakcji wszystkich immunokompetentnych systemów zapewnia się odporność przeciwnowotworową.

Większość ludzi nie ma raka, a nie dlatego, że nie mają zmutowane komórki rakowe, tak aby osoby te, które powstały w czasie są rozpoznawane i niszczone przez cytotoksyczne limfocyty T i innych części układu odpornościowego wcześniej niż czas, aby dać złośliwy nasienie. U takich osób odporność na nowotwory działa niezawodnie. W przeciwieństwie do tego, u pacjentów z rakiem komórek mutantów nie są wykrywane w czasie, czy też nie są niszczone przez układ immunologiczny, a swobodne i mnożenie niekontrolowany. W konsekwencji rak jest konsekwencją niedoboru odporności. Jaki jest związek odporności zatem cierpienia - konieczne jest, aby dowiedzieć się, w celu określenia bardziej skutecznych sposobów walki z chorobą. W związku z tym, wiele uwagi poświęcono rozwojowi sposobów raka Biotherapy na bazie kompleksowego i konsekwentnie z modulatorami biologicznej i reaktywności immunologicznej, tj. Substancji E. Chemical syntetyzowane przez komórki immunokompetentne, które są zdolne do modyfikowania oddziaływanie pomiędzy korpusem reakcji z komórek rakowych, w celu uzyskania odporności przeciwnowotworowej. Przy takich modyfikatorów immunologiczną reaktywność się możliwe wpływanie na ogół na system immunologiczny, a selektywnie w jego oddzielnych mechanizmów, włącznie ze sterowaniem formacji aktywacji czynników, proliferację, różnicowanie, syntezę interleukiny, czynnik martwicy nowotworu, limfotoksyny, interferony i T. N ., w celu wyeliminowania stanu niedoboru odporności na raka i poprawy skuteczności jego leczenia. Już utwardzeniu ludzkiego szpiczaka, stosując komórki aktywowane limfokiną komórek zabójców, oraz interleukina-2. W eksperymentalnej i klinicznej immunoterapii nowotworów nakreślono następujące trendy.

• Wprowadzenie aktywowanych komórek układu odpornościowego do tkanek nowotworowych.
• Wykorzystanie limfocytów i / lub monokin.
• Zastosowanie immunomodulatorów pochodzenia bakteryjnego (najskuteczniejszych LPS i pochodnych peptydoglikanów) i produktów przez nich wywołanych, w szczególności TNF.
• Zastosowanie przeciwciał przeciwnowotworowych, w tym przeciwciał monoklonalnych.
• Łączone użycie różnych kierunków, na przykład pierwszego i drugiego.

Perspektywy zastosowania modulatorów reaktywności immunologicznej w bioterapii nowotworów są niezwykle szerokie.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]