Kiedy brać tabletki na nadciśnienie – rano czy wieczorem? Odpowiedzi z badań

Nadciśnienie tętnicze pozostaje głównym modyfikowalnym czynnikiem ryzyka śmiertelności na świecie, a nocne ciśnienie krwi i wzorzec jego „spadku” podczas snu są częściej ściślej związane z zawałem serca, udarem mózgu i śmiertelnością niż pomiary dzienne i w gabinecie lekarskim. To sprawia, że monitorowanie ciśnienia nocnego stanowi niezależny cel terapeutyczny: u znacznej części pacjentów, nawet tych leczonych, to właśnie składowa nocna pozostaje niedostatecznie kontrolowana.

Logicznym pytaniem klinicznym była optymalizacja chronomedyczna: czy samo przesunięcie pory podania leku przeciwnadciśnieniowego na wieczór może poprawić nocny profil ciśnienia krwi bez utraty kontroli w ciągu dnia? Baza dowodowa na rzecz „wieczornego” podawania leku pozostawała niejednorodna: niektóre badania wykazały przewagę w profilu 24-godzinnym, podczas gdy inne – zwłaszcza w grupach wrażliwych – nie wykazały korzyści w zakresie „twardych” wyników, co wymagało dobrze zaprojektowanych badań randomizowanych z obiektywnym monitorowaniem ambulatoryjnym (ABPM).

Wieloośrodkowe badanie z randomizacją opublikowane w czasopiśmie JAMA Network Open rozwiązuje tę lukę: bezpośrednio porównuje ono poranne i wieczorne dawkowanie leków przeciwnadciśnieniowych w stałej dawce u dorosłych z nadciśnieniem, oceniając ich wpływ na ciśnienie krwi w nocy, rytm dobowy i kontrolę ABPM. Takie podejście oddziela pytanie „kiedy przyjmować” od pytania „co i ile przyjmować”, a głównym punktem końcowym jest ciśnienie krwi w nocy – składnik ryzyka, który często jest „pomijany” przez standardowe leczenie poranne.

Wyniki tego RCT wzbudziły już zainteresowanie klinicystów i mediów, wskazując na potencjalne korzyści z dawkowania wieczorem w celu obniżenia nocnego ciśnienia tętniczego i poprawy organizacji rytmu dobowego bez negatywnego wpływu na dzienne ciśnienie tętnicze lub zwiększania ryzyka nocnego niedociśnienia. Rodzi to praktyczne pytania o to, kto powinien odnieść korzyści z dawkowania wieczorem, kiedy i jak te dane wpisują się w obowiązujące wytyczne dotyczące leczenia nadciśnienia tętniczego.

W 15 klinikach w Chinach 720 osobom z nadciśnieniem tętniczym przepisano tę samą tabletkę łączoną (olmesartan 20 mg + amlodypina 5 mg) i poproszono ich losowo o przyjmowanie jej rano (w godzinach 6-10) lub przed snem (w godzinach 18-22) przez 12 tygodni. Wieczorne podawanie leku silniej obniżało ciśnienie tętnicze w nocy i lepiej przywracało rytm dobowy, bez pogorszenia wskaźników dziennych i dobowych oraz bez nasilania nocnego niedociśnienia. Różnica w nocnym ciśnieniu skurczowym wynosiła około 3 mm Hg na korzyść „wieczornego”.

Tło badania

Kontrola ciśnienia tętniczego w nocy (a nie tylko w ciągu dnia czy w gabinecie lekarskim) od dawna uważana jest za klucz do redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Według dużych kohort i metaanaliz, to właśnie ciśnienie tętnicze w nocy i charakter jego „nocnego spadku” są silniej powiązane z wynikami leczenia – zawałem serca, udarem mózgu, niewydolnością serca i śmiertelnością – niż pomiary dzienne i w gabinecie lekarskim. Dotyczy to zarówno populacji ogólnej, jak i pacjentów z leczonym nadciśnieniem tętniczym, u których „niewystarczający” spadek ciśnienia w nocy jest niezależnym wskaźnikiem złego rokowania.

Stąd zainteresowanie chronomedycyną: czy profil ciśnienia tętniczego w nocy można poprawić poprzez „przesunięcie” pory podawania leków przeciwnadciśnieniowych? Jednak do niedawna baza dowodowa w tym zakresie pozostawała niepełna. Wiele badań i przeglądów podkreślało korzyści z podawania leków wieczorem w celu kontrolowania profilu dobowego, podczas gdy inne badania, zwłaszcza te koncentrujące się na „twardych” wynikach klinicznych u grup wrażliwych (np. pacjentów starszych i kruchych), nie wykazały wpływu na śmiertelność ani poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe. W rezultacie wytyczne zawodowe od dawna zachowują ostrożność, nawołując do uwzględnienia indywidualnego ryzyka i wygody pacjenta.

W tym kontekście szczególnie istotne stały się randomizowane badania skupiające się na obiektywnych pomiarach ambulatoryjnych (ABPM) i jednoznacznie porównujące poranne i wieczorne podawanie tych samych schematów leczenia. Badanie opublikowane w czasopiśmie JAMA Network Open miało na celu udzielenie odpowiedzi na to praktyczne pytanie: czy przesunięcie podawania preparatu złożonego (olmesartan/amlodypina) na noc wpływa na ciśnienie krwi i rytm dobowy w nocy w porównaniu z podawaniem rano, przy niezmienionej dawce całkowitej i czasie trwania leczenia.

Ważnym szczegółem metodologicznym tego RCT jest rejestracja w chińskim rejestrze badań klinicznych i zastosowanie standaryzowanego ABPM do oszacowania zarówno średnich wartości nocnych, jak i odsetka pacjentów osiągających poziomy docelowe w nocy. Ten projekt pozwala nam oddzielić pytanie „kiedy przyjmować” od pytania „co i ile przyjmować”, a tym samym dostarczyć klinicystom praktycznych wskazówek dotyczących korygowania nocnego nadciśnienia tętniczego – elementu ryzyka, który często pozostaje niedostatecznie kontrolowany przy standardowym porannym przyjmowaniu leków.

Po co w ogóle kłócić się o termin spotkania?

Nocne ciśnienie krwi jest silnym czynnikiem prognostycznym udaru mózgu, zawału serca i uszkodzenia narządów docelowych. U wielu leczonych pacjentów to właśnie noc pozostaje „słabym punktem”: nie występuje normalny „spadek” ciśnienia (spadek ciśnienia o ≥10% w stosunku do dnia), a poranny „wzrost” jest wyraźny. Idea chronoterapii jest prosta: dostosować szczyt działania leku do nocy i wczesnego poranka. Jednak dane były sprzeczne: niektóre badania wykazały korzyści z przyjmowania leku wieczorem, inne nie. OMAN po prostu podaje dokładne dane oparte na codziennym monitorowaniu.

Jak dokładnie przeprowadzono badanie?

• Uczestnicy: 720 dorosłych z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym (średni wiek 55,5 roku; 57% mężczyzn). Wcześniej nie stosowano żadnej terapii lub przeprowadzono 2-tygodniową przerwę.
• Podawano: stałą kombinację olmesartanu i amlodypiny 20/5 mg raz dziennie. W 4. i 8. tygodniu dawkę można było dostosować (do 1,5–2 tabletek) w oparciu o wyniki codziennego monitorowania (ABPM) i ciśnienia w gabinecie lekarskim.
• Główny cel: o ile bardziej spadnie nocne ciśnienie skurczowe po 12 tygodniach.
• Dodatkowo: ciśnienie rozkurczowe w nocy, wartości poranne, odsetek osób „nurkujących”, obciążenie ciśnieniowe, odsetek osób osiągających wartości docelowe ABPM i w gabinecie lekarskim, bezpieczeństwo (wliczając epizody nocnego niedociśnienia).

Co się stało?

• Nocne ciśnienie skurczowe (SBP) spadło znacząco bardziej po podaniu wieczorem: -25,3 w porównaniu z -22,3 mmHg.
  Różnica między grupami: -3,0 mmHg (istotna statystycznie).
• DBP w nocy: dodatkowa redukcja o -1,4 mmHg przy stosowaniu wieczorem.
• Kontrola SBP w nocy: cel osiągnięto u 79,0% pacjentów stosujących lek wieczorem, w porównaniu do 69,8% pacjentów stosujących lek rano.
• Poprawił się rytm dobowy: jest mniej osób, u których nie wystąpił nocny spadek glikemii („nie-spadek”), a odczyty poranne są niższe.
• W ciągu dnia i przez 24 godziny skuteczność nie spadła.
• Bezpieczeństwo: Niedociśnienie nocne nie występuje już częściej; profil zdarzeń niepożądanych jest porównywalny.
• Dawki: Ciekawe jest to, że w grupie porannej często konieczne było większe dostosowanie dawki (w 8. tygodniu dawka wynosiła 2 tabletki dziennie), ale efekt był nadal gorszy od efektu grupy wieczornej.

Czy 3 mm to dużo? Dla populacji – tak: obniżenie ciśnienia skurczowego w gabinecie lekarskim o 2–5 mm Hg wiąże się średnio z ~7–10% niższym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. OMAN mówi o ciśnieniu nocnym (jeszcze bardziej „prognostycznym”), więc taki wzrost może mieć sens. Wynik (udar/zawał serca) nie został oceniony – potrzebny jest dłuższy i większy projekt.

Komu najbardziej pomógł „wieczór”

W podgrupach zysk był większy w przypadku:

• mężczyźni,
• osoby powyżej 65 roku życia,
• z BMI ≥24,
• dla niepalących,
• z wysokim początkowym ciśnieniem tętniczym w gabinecie lekarskim (≥155).

Podział na podgrupy stanowi jedynie wytyczne, a nie sztywne reguły, ale tendencja jest wyraźna.

Dlaczego to zadziałało (prawdopodobne mechanizmy)

• Układ renina-angiotensyna-aldosteron jest bardziej aktywny w nocy: zażycie olmesartanu przed snem pozwala dokładniej „trafić” w ten okres.
• Amlodypina osiąga szczyt działania po 6–12 godzinach i ma długi okres półtrwania; dawka przyjmowana wieczorem daje silniejsze efekty w nocy i o świcie.
• Nie chodziło po prostu o „więcej tabletek wieczorem” – wręcz przeciwnie, rano musiałam częściej zwiększać dawkę.

Jak to się ma do poprzednich kontrowersji?

• Znane dzieła (np. Hygia) wykazały ogromne korzyści płynące z „wieczoru”, ale rodziły pytania o metody i skalę tego efektu.
• Duże badanie brytyjskiego TIME nie wykazało różnic w głównych wynikach porannych i wieczornych, ale nie wszyscy mieli wykonane ABPM na początku badania, a większość była już w trakcie terapii.
• OMAN wzmacnia argumenty przemawiające za wieczornym schematem dawkowania opartym na nocnym ciśnieniu tętniczym: codzienne monitorowanie każdego pacjenta przed i po ciśnieniu, stała kombinacja, przejrzyste okna przyjmowania leku, miareczkowanie zgodnie z ABPM i zaleceniami gabinetu.

Ograniczenia

• 12 tygodni dotyczy ciśnienia krwi, a nie zawałów serca/udarów. Potrzebne są długie badania wstępne.
• Uczestnikami byli pacjenci pochodzenia chińskiego bez jawnej choroby układu krążenia: należy potwierdzić możliwość przeniesienia wyników na inne populacje/choroby współistniejące.
• Samodzielne podanie godziny przyjęcia - możliwe są nieścisłości.
• Wyniki odnoszą się do połączenia olmesartanu i amlodypiny; w przypadku innych klas/połączeń efekt czasowy może być inny.

Co to oznacza dla pacjenta i lekarza?

• Jeśli Ty/Twój pacjent ma niekorzystny profil nocny (według ABPM): „brak spadku”, szybkie budzenie się w nocy/rano, - przeniesienie stałej kombinacji, takiej jak olmesartan/amlodypina, na wieczór może zapewnić dodatkową kontrolę nocną bez utraty skuteczności w ciągu dnia.
• Nie zmieniaj pory podania leku arbitralnie. Pora podania leku jest tym samym elementem schematu leczenia, co dawka: skonsultuj się z lekarzem, zwłaszcza jeśli cierpisz na przewlekłą chorobę nerek (PChN), niedociśnienie ortostatyczne, zaburzenia snu, przyjmujesz leki moczopędne/alfa-blokery, istnieje ryzyko upadków.
• Kluczem jest ABPM. Decyzję o chronoterapii lepiej podejmować na podstawie danych z codziennego monitorowania, a nie tylko na podstawie danych z gabinetu.
• Skupienie się na prostych schematach dawkowania (1 tabletka raz dziennie, stałe połączenia) zwiększa przestrzeganie zaleceń i ułatwia przejście na stosowanie wieczorne.

Praktyczna lista kontrolna na Twoją wizytę

1. Czy istnieją dane ABPM (przed/po)?
2. Profil nocny: spadek ≥10%? Poranny wzrost?
3. Leki: Czy istnieje kombinacja ARB/AC o długim działaniu?
4. Czy istnieje ryzyko niedociśnienia w nocy (upadki, przewlekła choroba nerek, podeszły wiek, osłabienie w ciągu dnia)?
5. Jeżeli zdecydujemy się na transfer – jeden parametr na raz (czas → ocena → dawka w razie potrzeby).

Wniosek

W Omanie wieczorne dawkowanie olmesartanu/amlodypiny skutkowało lepszą kontrolą nocnego ciśnienia krwi i rytmu dobowego, bez nasilania niedociśnienia ani pogorszenia kontroli w ciągu dnia. Nie jest to „cudowne rozwiązanie”, ale kolejny niezbity dowód na to, że czas dawkowania ma znaczenie w niektórych schematach leczenia – zwłaszcza gdy celem numer jeden jest nocne ciśnienie krwi.

Źródło: Ye R, Yang X, Zhang X i in. Dawkowanie rano i wieczorem oraz obniżanie ciśnienia krwi w nocy u pacjentów z nadciśnieniem: randomizowane badanie kliniczne OMAN. JAMA Network Open. 2025;8(7):e2519354. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.19354.