Lek LM11A-31 spowalnia postęp choroby Alzheimera w badaniu

W niedawnym badaniu opublikowanym w Nature Medicine naukowcy przeprowadzili randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy 2a, aby sprawdzić bezpieczeństwo i skuteczność LM11A-31 w leczeniu choroby Alzheimera (AD) poprzez modulacja receptora neurotrofiny p75 (p75NTR).

ChA o późnym początku jest najczęstszą postacią demencji, charakteryzującą się niewydolnością synaptyczną, zwyrodnieniem i utratą komórek nerwowych. Chociaż dwa główne leki stosowane w leczeniu AD mają na celu gromadzenie się nieprawidłowego amyloidu-β lub białka tau, dotyczą one tylko części patofizjologii. Innym podejściem jest ukierunkowanie na receptory i sieci sygnalizacyjne, które wpływają na podstawowe szlaki biologiczne. Badania przedkliniczne pokazują, że modulacja p75NTR nową małą cząsteczką LM11A-31 zmniejsza utratę synaptyczną spowodowaną przez amyloid i patologiczne tau.

Opis badania

W tym randomizowanym badaniu klinicznym naukowcy sprawdzili, czy LM11A-31 może spowolnić postęp choroby Alzheimera poprzez modulację p75NTR u ludzi.

Uczestnikom badania podawano doustne kapsułki LM11A-31 w dawkach 200 mg i 400 mg lub placebo w stosunku 1:1:1 242 pacjentom z łagodną do umiarkowanej astmą przez 26 tygodni. Uczestnicy mieli biologicznie potwierdzoną chorobę Alzheimera (poziom białka β amyloidu 42 (Aβ42) w płynie mózgowo-rdzeniowym poniżej 550 ng/L lub stosunek Aβ42:β40 poniżej 0,89), zdiagnozowaną według kryteriów McKhanna, z punktacją Mini Psychiatric SE (MMSE) od 18 do 26, Wyniki w skali depresji geriatrycznej (GDS) poniżej 5,0, zmodyfikowane wyniki w skali niedokrwiennej Hacińskiego (HIS) ≤ 4,0, wykształcenie formalne ≥ 8 lat i wcześniejsze pogorszenie funkcji poznawczych ≥ 6 miesięcy.

Kwalifikujący się uczestnicy przyjmowali inhibitory acetylocholinesterazy (AChEI) lub częściowych antagonistów receptora NMDA ≥ 3 miesiące przed przystąpieniem do badania. Nie zażywali nielegalnych narkotyków, takich jak leki przeciwpsychotyczne, benzodiazepiny, leki przeciwpadaczkowe, leki uspokajające, leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo, leki nootropowe (z wyjątkiem miłorzębu japońskiego) lub leki przeciwbólowe zawierające opioidy.

Głównym wynikiem badania było bezpieczeństwo i tolerancja leku oceniane za pomocą skali oceny myśli samobójczych i zachowań samobójczych Columbia (C-SSRS), parametrów życiowych, ciśnienia krwi i parametrów hematologicznych. Do oceny drugorzędowych wyników poznawczych wykorzystano strukturalne obrazowanie rezonansu magnetycznego (sMRI), pozytonową tomografię emisyjną fluorodeoksyglukozy (FDG-PET) i biomarkery płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). Wskaźniki AD obejmowały fosforylację tau w Thr181, całkowite białko tau, aktywność Aβ40, Aβ42 i AChE. Zespół zastosował zindywidualizowany test neuropsychologiczny, aby ocenić wtórne wyniki poznawcze na początku badania, w 12. I 26. Tygodniu.

Wyniki badań

Badanie wykazało, że LM11A-31 jest bezpieczny i dobrze tolerowany i nie budzi żadnych znaczących zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa. Do najczęstszych działań niepożądanych należały: ból głowy, biegunka, eozynofilia i zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, przy czym głównymi przyczynami odstawienia leku były problemy żołądkowo-jelitowe i eozynofilia. W grupie dawkowania 400 mg było więcej przypadków przerwania leczenia w porównaniu z grupami 200 mg i placebo. Badanie MRI nie ujawniło żadnych problemów związanych z bezpieczeństwem leku, w tym nieprawidłowości związanych z amyloidem. Nie stwierdzono znaczących różnic w wynikach funkcji poznawczych ani nieprawidłowościach amyloidowych pomiędzy obiema grupami leczenia.

A. Dwuczynnikowe modele mieszane analizujące kowariancję badały interakcje pomiędzy leczeniem (lek lub placebo) a czasem (przed leczeniem lub po nim). Jednokierunkowy kontrast t badający hipotezę interakcji (lek spowalnia postęp w porównaniu z placebo) wykazał, że leczenie LM11A-31 spowolniło zwyrodnienie podłużne (lewe panele) i hipometabolizm glukozy (prawy panel) w grupie leczonej lekiem (cMRI, n = 127; PET, n = 121) w porównaniu z grupą placebo (sMRI, n = 66; PET, n = 62). Woksele wykazujące tę interakcję pokazano przy nieskorygowanym progu P B. Całkowita liczba wokseli w wstępnie zdefiniowanych wrażliwych obszarach mózgu AD (całkowity obszar wykresów kołowych) pokazujących interakcję zgodną z hipotezą (kolor fioletowy) lub interakcję niezgodną z hipotezą (kolor żółty) w każdej z modalności obrazowania (cMRI, lewy panel; FDG PET, prawy panel) przy coraz bardziej liberalnych, nieskorygowanych progach P < 0,01 i P

LM11A-31 skutecznie zmniejszał wzrost Aβ42 i Aβ40 w płynie mózgowo-rdzeniowym w porównaniu z grupą placebo. Lek wykazywał także zmniejszenie mediany rocznej zmiany procentowej presynaptycznego biomarkera białka SNAP25 i zmniejszenie postsynaptycznego biomarkera NG, co wskazuje na spowolnienie utraty połączeń presynaptycznych i postsynaptycznych. LM11A-31 zmniejszał także wzrost YKL40, co skutkowało obniżonymi wynikami MMSE i zwiększonymi wynikami ADAS-Cog-13. Lek zmniejszał także utratę istoty szarej w płacie czołowym i tylnej korze ciemieniowej oraz zmniejszał metabolizm glukozy w obszarach takich jak kora śródwęchowa, kora skroniowa, hipokamp, kora wyspowa i kora przedczołowa.

Wniosek

W badaniu stwierdzono, że modulacja p75NTR przez LM11A-31 jest odpowiednia do większych badań klinicznych. LM11A-31 spełniał podstawowe kryterium bezpieczeństwa i był dobrze tolerowany przez pacjentów z łagodnymi do ciężkich postaciami astmy. Wyniki wskazują na potrzebę dalszych badań z dłuższym czasem leczenia, aby ocenić wykonalność zastosowania małych cząsteczek do regulacji p75NTR jako terapii modyfikującej przebieg choroby w AD. Badanie wykazało, że LM11A-31 znacząco wpływa na kilka biomarkerów, w tym Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG i YKL40, wskazując na osłabienie rozwoju patologicznego. Przyszłe badania mogą ocenić dodatkowe wskaźniki zdrowia glejów.