Mikrobiota matczyna programuje rozwój węzła stresowego u przyszłego potomstwa

Artykuł opublikowany w czasopiśmie „Hormones and Behavior” pokazuje, że mikrobiota jelitowa ustala parametry rozwoju jądra przykomorowego podwzgórza (PVN), kluczowego ośrodka reakcji na stres. Myszy hodowane bez mikrobów (bez bakteryjnej diety, GF) miały mniej komórek w PVN zarówno w okresie noworodkowym, jak i w wieku dorosłym, bez zmiany objętości jądra (tj. zmniejsza się gęstość komórek). Karmienie krzyżowe wykazało, że efekt ten jest programowany jeszcze przed urodzeniem, poprzez mikrobiotę matki.

Tło

Czym jest jądro przykomorowe (PVN) i dlaczego jest ważne?
Jądro przykomorowe podwzgórza (PVN) jest „centrum” układu stresu: jego neurony CRH aktywują oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) i wpływają na zachowanie, motywację, równowagę wodno-solną oraz metabolizm energetyczny. Dlatego wszelkie zmiany w składzie komórkowym jądra przykomorowego potencjalnie zmieniają reaktywność stresową i homeostazę.

Mikrobiota i oś stresu: klasyczne dane.
Nawet w „klasycznych” eksperymentach wykazano, że u myszy hodowanych bez zarazków (bez bakteryjnej diety, GF) reakcja stresowa osi HPA jest hiperreaktywna; kolonizacja „przyjaznymi” bakteriami (np. Bifidobacterium) częściowo normalizuje ten fenotyp. Był to pierwszy bezpośredni dowód na to, że mikroorganizmy jelitowe „dostrajają” układ neuroendokrynny stresu.

Mikrobiota matki i prenatalny rozwój mózgu.
Później odkryto, że efekt ten zaczyna się jeszcze przed urodzeniem: wyczerpanie mikrobioty u ciężarnych samic (antybiotyki/GF) zaburza ekspresję genów aksonogenezy w zarodku i tworzenie szlaków wzgórzowo-korowych; prawdopodobnymi mediatorami są metabolity modulowane mikrobiologicznie, które przekazują sygnały do rozwijającego się mózgu. Zostało to udokumentowane w publikacjach naukowych na poziomie czasopisma Nature.

Neuroimmunologiczna „skrzynia biegów”: mikroglej
Mikroby jelitowe napędzają dojrzewanie i funkcjonowanie mikrogleju, „mistrzów ogrodników” rozwijającego się mózgu, regulujących apoptozę/przycinanie synaptyczne i reakcje zapalne. W przypadku braku mikrobioty mikroglej jest niedojrzały i funkcjonalnie wadliwy; odbudowa społeczności mikrobiologicznej częściowo przywraca fenotyp. Zapewnia to mechanizm, dzięki któremu mikrobiota obwodowa może przebudować obwody neuronalne.

Dlaczego teraz skupiamy się na jądrze przykomorowym?
Jądro przykomorowe stanowi szczyt osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), a także jest węzłem wrażliwym na wczesne czynniki stresogenne i sygnały żywieniowe. Pojawiły się dowody na to, że aktywność neuronów PVN^CRH nie tylko napędza reakcję kortyzolu, ale także wpływa na zachowanie/motywację; w związku z tym zmiany w architekturze komórkowej jądra przykomorowego mogą mieć długofalowe konsekwencje dla odporności na stres.

Czego brakowało przed obecną pracą
Wiadomo było, że (a) mikrobiota „kręci” osią HPA i (b) mikrobiota matczyna programuje trajektorie neurorozwojowe. Ale była luka: czy istnieje anatomiczny ślad tego konkretnie w jądrze przykomorowym — czy liczba/gęstość komórek się zmienia i kiedy otwiera się „okno wrażliwości” (przed lub po urodzeniu)? Praca w Hormones and Behavior wypełnia tę lukę: w przypadku braku mikrobioty u myszy noworodków i dorosłych następuje zmniejszenie liczby komórek jądra przykomorowego bez zmiany objętości jądra, a karmienie krzyżowe pokazuje, że programowanie rozpoczyna się prenatalnie.

Implikacje i kolejny krok.
Jeśli mikrobiota matki determinuje gęstość komórek PVN w życiu płodowym, to czynniki modyfikujące mikrobiotę (dieta matki, antybiotyki, infekcje, probiotyki/postbiotyki) mogą wpływać na „dostrojenie” osi stresu u potomstwa. Dalsze badania będą wymagały: profili pojedynczych komórek PVN (które neurony – CRH/AVP/OT – są dotknięte), testów funkcji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) i fenotypów behawioralnych u dorosłych oraz zbadania roli specyficznych metabolitów (np. krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych) jako cząsteczek sygnałowych między jelitami a rozwijającym się mózgiem.

Jak to zostało przetestowane?

Autorzy porównali potomstwo myszy normalnych (skolonizowanych) (CC) i myszy jałowych (GF), a także zastosowali karmienie krzyżowe bezpośrednio po urodzeniu:

• CC → CC (kontrola),
• GF → GF (bezpłodne matki i bezpłodne szczenięta),
• GF → CC (sterylne szczenięta przeszczepione do zdrowych matek).

W 7. dniu życia myszy GF → GF i GF → CC miały niższą liczbę komórek w PVN niż myszy CC → CC, przy czym objętość PVN pozostała taka sama — stąd spadek gęstości komórek. Drugi eksperyment na dorosłych myszach GF również potwierdził spadek liczby komórek w PVN (przy takiej samej objętości). Są dwa wnioski: 1) zwiększona śmiertelność komórek u noworodków GF pozostawia trwały ślad; 2) ponieważ przeszczep do matek „mikrobialnych” w dniu urodzenia nie skorygował niedoboru, mikrobiota matki ustala trajektorię rozwoju już w łonie matki. Dodatkowo zauważono, że stan mikrobioty i płeć wpływają na całkowity rozmiar przodomózgowia (większy u myszy GF; większy u samic), bez żadnej interakcji tych czynników.

Dlaczego to jest ważne?

Jądro przykomorowe (PVN) to struktura węzłowa, która inicjuje oś reakcji na stres (HPA) i bierze udział w regulacji funkcji autonomicznych, równowagi wodno-solnej oraz odżywiania. Jeśli mikrobiota matki „skręca” liczbę neuronów w jądrze przykomorowym przed urodzeniem, tworzy to bezpośrednie połączenie anatomiczne z rosnącym łańcuchem „mikrobiota-mózg” i pomaga wyjaśnić, dlaczego wczesne czynniki (odżywianie, antybiotyki, poród) mają tak znaczący wpływ na odporność na stres i zachowanie w późniejszym życiu. Wynik ten logicznie wpisuje się w wcześniejsze obserwacje dotyczące wpływu mikrobioty na okołoporodową śmierć neuronów i mikrogleju.

Czego to nie dowodzi (ograniczenia)

• Jest to model mysi: przeniesienie na ludzi wymaga ostrożności.
• Zmiana „liczby komórek” nie wskazuje bezpośrednio, które neurony są dotknięte (np. neurony CRH jądra przykomorowego) ani w jaki sposób zmienia się funkcja (hormony stresu, zachowanie).
• Mechanizm pozostaje otwarty: czy są to metabolity mikrobiologiczne (krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe itp.), sygnały immunologiczne, czy interakcje z komórkami glejowymi? Potrzebne są ukierunkowane eksperymenty. (Przegląd literatury wskazuje na obie ścieżki).

Co dalej?

• Transkryptomy pojedynczych komórek PVN po manipulacjach mikrobiotą (w tym selektywnym odzyskiwaniu metabolitów) i badaniach funkcjonalnych osi HPA.
• Badanie, w jakim stopniu „okno wrażliwości” ogranicza się do okresu wewnątrzmacicznego i wczesnego okresu postnatalnego.
• Związek między zmianami anatomicznymi i fenotypami behawioralnymi u osób dorosłych (reaktywność na stres, odżywianie, sen) – i czy można je później „naprawić”.

Źródło: Hormones and Behavior, publikacja elektroniczna z 21 kwietnia 2025 r.; druk z czerwca 2025 r. (tom 172, artykuł 105742). Autorzy: YC Milligan i in., Georgia State University Neuroscience Institute. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742