Nanomateriał naśladujący białka może leczyć choroby neurodegeneracyjne

Nowy nanomateriał, który naśladuje zachowanie białek, może być skutecznym leczeniem choroby Alzheimera i innych chorób neurodegeneracyjnych. Nanomateriał zmienia interakcję między dwoma kluczowymi białkami w komórkach mózgowych, co może mieć silny efekt terapeutyczny.

Innowacyjne wyniki, opublikowane niedawno w czasopiśmie Advanced Materials, były możliwe dzięki współpracy naukowców z University of Wisconsin-Madison i inżynierów zajmujących się nanomateriałami z Northwestern University.

Badania skupiają się na zmianie interakcji pomiędzy dwoma białkami uważanymi za mające związek z rozwojem takich chorób jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne (ALS).

Pierwsze białko nazywa się Nrf2 i jest szczególnym typem białka nazywanym czynnikiem transkrypcyjnym, który włącza i wyłącza geny wewnątrz komórek.

Jedną z ważnych funkcji Nrf2 jest jego działanie antyoksydacyjne. Chociaż różne choroby neurodegeneracyjne wynikają z różnych procesów patologicznych, łączy je toksyczny wpływ stresu oksydacyjnego na neurony i inne komórki nerwowe. Nrf2 zwalcza ten toksyczny stres w komórkach mózgowych, pomagając zapobiegać rozwojowi chorób.

Profesor Jeffrey Johnson z University of Wisconsin-Madison School of Pharmacy i jego żona Delinda Johnson, starsza badaczka naukowa w tej samej szkole, od dziesięcioleci badają Nrf2 jako obiecujący cel w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. W 2022 roku Johnsonowie i ich współpracownicy odkryli, że zwiększenie aktywności Nrf2 w określonym typie komórek mózgowych, astrocytach, pomaga chronić neurony w mysich modelach choroby Alzheimera, co prowadzi do znacznego zmniejszenia utraty pamięci.

Chociaż wcześniejsze badania sugerowały, że zwiększenie aktywności Nrf2 może być podstawą leczenia choroby Alzheimera, naukowcy mieli trudności ze skutecznym oddziaływaniem na to białko w mózgu.

„Trudno jest wprowadzić leki do mózgu, ale równie trudno jest znaleźć leki, które aktywują Nrf2 bez wielu skutków ubocznych” – mówi Jeffrey Johnson.

Teraz pojawił się nowy nanomateriał. Znany jako polimer podobny do białka (PLP), syntetyczny materiał został zaprojektowany tak, aby wiązać się z białkami, jakby sam był białkiem. Ten nanometryczny imitator został stworzony przez zespół kierowany przez Nathana Giannenchiego, profesora chemii na Northwestern University i członka Międzynarodowego Instytutu Nanonauki na tym uniwersytecie.

Giannecchi zaprojektował kilka PLP, które mają na celu różne białka. Ten konkretny PLP został zaprojektowany, aby zmienić interakcję między Nrf2 a innym białkiem zwanym Keap1. Interakcja tych białek lub ścieżka jest dobrze znanym celem leczenia wielu schorzeń, ponieważ Keap1 kontroluje, kiedy Nrf2 reaguje na stres oksydacyjny i zwalcza go. W normalnych warunkach Keap1 i Nrf2 są powiązane, ale w przypadku stresu Keap1 uwalnia Nrf2, aby wykonać swoją funkcję antyoksydacyjną.

„Właśnie w trakcie rozmowy Nathan i jego koledzy z Grove Biopharma, startupu skupiającego się na terapeutycznym celowaniu interakcji białkowych, wspomnieli Robertowi, że planują celować w Nrf2” — mówi Johnson. „A Robert powiedział: »Jeśli zamierzasz to zrobić, powinieneś zadzwonić do Jeffa Johnsona«”.

Wkrótce Johnson i Giannenchi zaczęli rozmawiać o możliwości dostarczenia przez laboratorium Uniwersytetu Wisconsin-Madison komórek mózgowych myszy potrzebnych do przetestowania nanomateriału Giannenchiego.

Jeffrey Johnson przyznał, że początkowo był nieco sceptyczny co do metody PLP, biorąc pod uwagę jej brak znajomości oraz ogólną trudność precyzyjnego ukierunkowania białek w komórkach mózgowych.

„Ale potem jeden ze studentów Nathana przyszedł tutaj i użył tego na naszych komórkach, i, cholera, zadziałało to naprawdę dobrze” – mówi. „Wtedy naprawdę się w to wciągnęliśmy”.

Badanie wykazało, że PLP Giannecchiego było wysoce skuteczne w wiązaniu się z Keap1, uwalniając Nrf2 do gromadzenia się w jądrach komórkowych, wzmacniając jego funkcję antyoksydacyjną. Co ważne, nie powodowało to niepożądanych efektów ubocznych, które zakłócałyby inne strategie aktywacji Nrf2.

Chociaż prace te wykonywano na hodowlach komórkowych, Johnson i Giannecchi planują teraz przeprowadzić podobne badania na mysich modelach chorób neurodegeneracyjnych. Nie spodziewali się, że będą się tym zajmować, ale teraz z entuzjazmem się tym zajmują.

„Nie mamy doświadczenia w biomateriałach” — mówi Delinda Johnson. „Więc uzyskanie tego z Northwestern, a następnie dalszy rozwój strony biologicznej tutaj, na University of Wisconsin, pokazuje, że tego rodzaju współpraca jest naprawdę ważna”.